科学家们开发出一种新型工具，可增强脑细胞能量生产并逆转痴呆症小鼠模型的记忆丧失。这项发表在《自然·神经科学》上的研究表明，线粒体活动低下可能是阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等神经退行性疾病的认知衰退直接原因。通过在海马体（大脑中负责记忆的关键区域）激活该工具，研究人员成功恢复了早期疾病损伤小鼠的识别记忆能力。
研究由法国国家健康与医学研究院（Inserm）和波尔多大学Magendie神经中心主导，联合加拿大蒙克顿大学及多个欧洲神经科学中心共同完成。团队旨在验证线粒体功能障碍是否在脑部疾病认知症状中起因果作用。作为细胞"能量工厂"的线粒体，负责为包括神经元在内的多种细胞功能提供能量支持。
既往研究在帕金森病、阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中反复观察到线粒体缺陷，但这些关联多为相关性。尚不清楚能量障碍是认知问题的根本原因还是其他病理机制的继发效应。关键障碍在于缺乏能直接选择性增强活体脑组织线粒体活性的工具。
"与合作者长期致力于研究线粒体（这些微观能量发电站）如何支持大脑最佳功能，"研究作者、蒙克顿大学生物学副教授兼加拿大线粒体信号研究主席艾蒂安·埃贝尔·沙泰兰解释道，"线粒体产生细胞过程所需能量，其在大脑中的作用尤为关键——作为人体能耗最高的器官，我们先前证实线粒体活性的细微变化会显著影响学习和记忆等认知功能。"
"有假设认为脑线粒体功能障碍可能促成神经退行性疾病进展，"他补充道，"受此启发我们开发了增强线粒体活性的新工具，旨在深化对线粒体维持正常脑功能机制的理解，并探索延缓疾病发展的可能性。"
研究团队采用化学遗传学方法开发该工具，通过合成化合物精准调控特定细胞功能。该技术将受体基因改造为仅响应人工化合物（氯氮平-N-氧化物）而不再响应天然分子。团队由此创建了线粒体靶向受体mitoDREADD-Gs（DREADD意为"仅由设计药物激活的设计受体"）。
mitoDREADD-Gs被设计定位于细胞内能量生产结构——线粒体。当给予氯氮平-N-氧化物时，受体激活触发内部信号通路，提升线粒体活性。研究人员首先确认Gs蛋白（关键信号分子）存在于线粒体内，进而构建出能在细胞器内部特异性激活Gs信号的DREADD受体。
在培养细胞中激活mitoDREADD-Gs后，线粒体功能显著增强：膜电位上升、耗氧量增加、整体能量生产改善。这些效果仅出现在线粒体靶向受体中，非靶向版本无效，证实直接刺激线粒体信号可优化能量代谢。
"多种分子会抑制线粒体活性，"沙泰兰向PsyPost表示，"mitoDREADD-Gs的突破性在于它是极少数能靶向可控增强线粒体活性的工具，为研究细胞能量生产尤其大脑供能开辟了新途径。"
团队使用额颞叶痴呆（P301S小鼠）和阿尔茨海默病（APP/PS1小鼠）模型验证效果。两类模型均呈现类似人类的早期记忆缺陷及海马体线粒体活性降低。研究人员通过病毒载体将mitoDREADD-Gs递送至小鼠海马体，数周后进行新物体识别测试（健康小鼠更关注新物体）。痴呆模型小鼠表现异常，但学习后激活mitoDREADD-Gs可显著改善记忆功能。
该效果需依赖线粒体Gs信号激活及下游蛋白激酶A（PKA）刺激——PKA是线粒体功能关键调节器。研究进一步显示，工具激活增加了线粒体蛋白磷酸化并强化了能量生产呼吸复合物的组装。另组实验证实，该工具还能逆转大麻素THC引起的记忆与运动障碍，因其能抵消THC对脑回路线粒体功能的抑制作用。
关键发现是：即使tau蛋白聚集或淀粉样蛋白沉积等根本病理未改变，mitoDREADD-Gs仍可恢复痴呆模型小鼠记忆。这表明神经退行性疾病中部分认知症状源于可调控的线粒体功能障碍，而非不可逆损伤。
"我们的研究证明线粒体功能异常可直接导致痴呆症状，"沙泰兰强调，"在两类痴呆模型中均发现线粒体活性与记忆问题的明确关联。激活海马体中的mitoDREADD-Gs即可逆转记忆丧失。大脑作为高能耗器官，能量生产障碍与阿尔茨海默病密切相关，此工具为开发改善记忆、延缓疾病进展的新疗法提供了重要方向。"
研究存在局限：小鼠模型无法完全模拟人类疾病复杂性，且mitoDREADD-Gs基于基因疗法与化学遗传学，临床应用面临挑战。"需通过脑部手术注射病毒载体，"沙泰兰坦言，"这对人类过于侵入性，我们正探索更安全实用的转化路径。"
目前团队正深入分析工具激活后的分子事件链，识别最敏感的脑细胞类型，评估不同疾病阶段的干预效果。"感谢共同通讯作者路易吉·贝洛基奥和乔瓦尼·马尔西卡诺及全体合作者的贡献，"沙泰兰补充道。该研究《通过mitoDREADD-Gs增强线粒体功能逆转小鼠药理学和神经退行性认知障碍》由安东尼奥·C·帕加诺·佐托拉等众多科学家共同完成。
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