三阴性乳腺癌(TNBC)是侵袭性最强、最难治疗的乳腺癌类型之一，但威尔康奈尔医学院领导的一项新研究提出了一种令人惊讶的阻止其扩散的方法。研究人员发现，一种名为EZH2的酶促使TNBC细胞异常分裂，使其能够迁移到远端器官。这项临床前研究还发现，阻断EZH2的药物可以恢复分裂细胞的秩序，从而阻止TNBC细胞的扩散。
该研究的高级作者、威尔康奈尔医学院心胸外科Ford-Isom研究教授、桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心成员Vivek Mittal博士表示："转移是三阴性乳腺癌患者生存率低的主要原因。我们的研究提出了一种新的治疗方法，可以在转移开始前就阻止它，帮助患者战胜这种致命的癌症。"
这项发表在10月2日《癌症发现》杂志上的研究结果挑战了一种普遍观点，即癌症治疗应该将肿瘤细胞中已经发生的细胞分裂错误推向临界点以上，以诱导细胞死亡。当正常细胞分裂时，携带基因的染色体——DNA"包裹"——会被复制并平均分裂成两个子细胞。然而，这一过程在许多癌细胞中变得紊乱，导致染色体不稳定性：多个子细胞中出现过多、过少或混乱的染色体。
Mittal博士表示："我发现试图通过增加染色体不稳定性来将癌细胞推向边缘有点令人担忧，因为如果没有达到合适的程度，反而可能导致更具侵袭性的疾病。相反，我们的研究结果表明，通过靶向EZH2恢复细胞分裂的秩序可以阻止它们扩散。"
第一作者Shelley Yang Bai博士最初作为研究生开始了这项工作，目前是威尔康奈尔医学院心胸外科Mittal博士的博士后研究员。Samuel Bakhoum博士当时在纪念斯隆凯特琳癌症中心，共同领导了这项研究。
表观遗传学与转移的关联
三阴性乳腺癌原发肿瘤中约有5%的细胞极有可能发生转移，这些细胞具有独特的特征，如不同的代谢方式、增加的染色体不稳定性和改变的表观遗传学——对DNA或其相关蛋白的修饰，这些修饰不会直接改变遗传密码。
Mittal博士的团队发现了一个可疑的"元凶"，可能触发了这些特定癌细胞的转移：EZH2。这种蛋白质通常会修饰DNA在细胞中的包装方式。但癌症通常通过增加EZH2的产量来劫持它。在TNBC中，这种过量产生导致在细胞分裂过程中染色体正确分离所需的关键基因被沉默，从而产生大量错误。
Bai博士在分析乳腺癌患者数据时发现，EZH2水平较高的患者，其肿瘤细胞也具有更多的染色体改变。这为后续实验室实验提供了线索。当使用FDA批准用于治疗某些癌症的药物tazemetostat抑制EZH2时，细胞系中的染色体不稳定性降低；而通过基因手段提高EZH2水平则增加了细胞分裂的错误。
此外，与缺乏EZH2的肿瘤相比，原发肿瘤中EZH2水平升高且染色体不稳定性增加的小鼠模型显示出更多的肺转移，证实了EZH2水平、染色体不稳定性与转移之间的直接联系。但EZH2是如何导致不稳定性的呢？
染色体混乱
研究团队发现，EZH2使tankyrase 1基因沉默，而该基因通常确保细胞分裂过程中染色体分离机制正常工作。这引发了一连串反应——tankyrase 1的减少导致另一种名为CPAP的蛋白质过度积累。这促使细胞的中心体（将染色体分开的结构）不受控制地增殖，导致分裂错误，产生三个或更多子细胞。
研究团队证明，抑制EZH2可以恢复平衡，在临床前模型中显著减少转移。Bai博士表示："我们首次以机制方式将EZH2（一种表观遗传调节因子）与染色体不稳定性联系起来。"
EZH2抑制剂可能是第一种能够直接抑制染色体不稳定性的药物。纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的临床外科副教授、外科肿瘤学家、该研究的作者Magdalena Plasilova博士表示："这项研究通过针对转移的根本原因，为治疗三阴性乳腺癌提供了一种有前景的新方法。我亲眼目睹了转移对患者的毁灭性影响，这为改善治疗结果和提高生存率带来了希望。"
虽然tazemetostat可以被重新用作TNBC的治疗方法，但其他药物可能具有相似或更好的效果。同样也是威尔康奈尔医学院英格兰精准医学研究所成员的Mittal博士表示："我们的发现为临床试验打开了大门，可以在高风险乳腺癌以及可能由染色体不稳定性标记的其他癌症（如肺腺癌）中测试EZH2抑制剂。"目前，他正在计划合作开展临床试验中的安全测试。
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