前列腺癌在对激素治疗产生耐药性后，或可通过一种新药进行治疗，该药物目前正用于卵巢癌和胆管癌的临床试验。这一发现发表在《临床癌症研究》期刊上。
伦敦癌症研究所（Institute of Cancer Research, ICR）的科学家表明，该药物NXP800由同一机构研发，能减缓前列腺癌细胞的生长，包括对激素治疗药物恩扎鲁胺（enzalutamide）产生耐药性的癌细胞。
寻找克服治疗耐药性的新方法
尽管恩扎鲁胺和阿比特龙（abiraterone）等激素疗法每年改变了数千名晚期前列腺癌患者的生活，但大多数患者最终会对这些治疗产生耐药性。研究人员正致力于寻找克服药物耐药性的新途径。
NXP800通过一种创新方式发挥作用，即靶向热休克因子1（Heat Shock Factor 1, HSF1）通路——这一细胞中的“主开关”被癌细胞劫持以支持其生长，帮助肿瘤在发育过程中承受压力。该通路控制热休克蛋白的产生，这些蛋白在压力条件下保护癌细胞。
热休克蛋白水平与不良预后相关
伦敦癌症研究所（ICR）团队分析了439例晚期前列腺癌样本数据。在前列腺癌英国（Prostate Cancer UK）、Movember基金会和前列腺癌基金会（Prostate Cancer Foundation）资助的研究中，他们发现热休克蛋白水平升高与雄激素受体信号增强相关，后者驱动前列腺癌的发展和生长。
研究还发现，热休克蛋白水平较高的患者总体生存期较差。在其中一个队列中，高蛋白水平患者的中位生存期为22.0个月，而低蛋白水平患者为33.5个月，这表明高表达热休克蛋白的前列腺癌可能更具生存优势且更难治疗。
靶向热休克蛋白的药物尝试
研究人员尝试使用NXP800阻断这些热休克蛋白，该药物由ICR的癌症药物研发中心（Centre for Cancer Drug Discovery）研发。该药物在晚期癌症中进行了早期临床试验，由ICR及其医院合作伙伴皇家马斯登NHS基金会信托（The Royal Marsden NHS Foundation Trust）主导，并由Nuvectis制药公司（Nuvectis Pharma）赞助。
实验室研究发现，NXP800能减缓前列腺癌细胞的生长——即使对恩扎鲁胺产生耐药性的细胞亦然。
在实验室中培育的晚期前列腺癌患者活检组织（作为微型肿瘤模型）中，新药显著减缓了肿瘤生长，而恩扎鲁胺仅在极高浓度下才产生微弱效果。
药物显著抑制肿瘤生长
在激素治疗耐药的前列腺癌小鼠模型中，NXP800显著减缓了肿瘤生长。未用药组100%的肿瘤在38天内体积翻倍；而用药组仅37.5%的肿瘤在同期达到该尺寸。
作为研究机构兼慈善组织的ICR研究人员希望，这些发现能推动NXP800用于晚期前列腺癌的临床试验，为激素治疗失效的患者提供替代方案。
研究团队开展的机制研究表明，NXP800能阻断前列腺癌细胞中HSF1的活性并降低热休克蛋白水平。他们还发现，该药物调控“未折叠蛋白反应”通路（与细胞应激反应相关），并影响前列腺癌中控制基因活性的关键蛋白分子。理解药物的作用机制对后续研究至关重要，有助于筛选最可能受益的患者群体。
NXP800已获美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速通道资格和孤儿药资格，用于治疗ARID1a缺陷型卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌，并获孤儿药资格用于难治性胆管癌。此举旨在加速审查并为有潜力治疗罕见疾病的药物提供财政支持。此前，该药物未被考虑用于前列腺癌治疗。
从新角度攻克治疗难题
研究联合负责人、伦敦癌症研究所转化治疗组负责人兼皇家马斯登NHS基金会信托荣誉顾问医学肿瘤学家亚当·夏普博士（Dr Adam Sharp）表示：
“尽管激素疗法延长了许多晚期前列腺癌患者的寿命，但耐药性不可避免。我们需要从新角度应对这一问题。
本研究证明，靶向热休克反应通路——该通路使肿瘤能承受压力并持续生长——是治疗晚期前列腺癌的潜在新途径。该通路影响驱动癌症的激素信号，但不受导致耐药性的常见突变影响。
令人振奋的是，我们已证实靶向此通路可减缓前列腺癌肿瘤生长——即使对激素治疗耐药的肿瘤亦然。下一步将评估特定患者群体的响应差异。
研究人员乔恩·韦尔蒂（Jon Welti）、德尼萨·博格丹（Denisa Bogdan）和伊内斯·菲格雷多（Ines Figueredo）在确立NXP800对前列腺癌的作用中发挥了关键作用。”
“发现能延缓癌症生长的药物至关重要”
研究联合负责人、伦敦癌症研究所癌症研究皇家教授兼皇家马斯登NHS基金会信托顾问医学肿瘤学家约翰·德博诺教授（Professor Johann de Bono）表示：
“我们证实，热休克蛋白水平较高的前列腺癌患者预后显著更差。若靶向这些蛋白在临床试验中被证明有效，晚期前列腺癌患者将有望获得更长且更高质量的生存期。”
ICR的成就在学术界“无与伦比”
伦敦癌症研究所首席执行官克里斯蒂安·赫林教授（Professor Kristian Helin）表示：
“耐药性是癌症治疗面临的主要难题之一。当所有其他治疗失效时，发现能延缓癌症生长的药物至关重要。
本研究采用创新药物，通过新型作用机制靶向前列腺癌。我们欣喜地看到，ICR研发的NXP800在卵巢癌临床研究中进展显著，因此它有望惠及激素治疗失效的前列腺癌患者，令人倍感振奋。
自2005年以来，NXP800是我们推进至临床试验的13种ICR研发药物之一。这一成就在学术界无与伦比。”
“高度创新的作用机制”
伦敦癌症研究所药理学与治疗学哈拉普教授保罗·沃克曼教授（Professor Paul Workman, FMedSci, FSB, FRSC）表示，他领导了ICR的NXP800原始研发工作，并是本研究的合著者：
“NXP800药物展示了学术界、临床医生与私营企业合作所能实现的非凡药物研发能力。通过我们的癌症药物研发中心及与皇家马斯登的紧密合作，ICR具备无与伦比的能力，为难治性癌症患者开发全新治疗方案。
我们对前列腺癌模型中获得的激动人心结果感到欣喜，这意味着该药物可惠及更多患者，超越当前对卵巢癌和胆管癌的关注。
NXP800通过高度创新的机制发挥作用，我衷心希望这款现已授权给美国生物技术公司Nuvectis Pharma的药物，能推进至包括晚期前列腺癌在内的更多临床试验。”
前列腺癌英国研究副主任西蒙·格里维森（Simon Grieveson）表示：
“对于晚期前列腺癌男性，激素治疗可有效延缓癌症进展，但最终可能失效。这是我们必须通过持续研究新疗法解决的关键问题，而本研究正是绝佳范例。
我们与Movember基金会合作资助了此项研究，它有望显著改善激素耐药前列腺癌患者的生活——这类患者治疗选择极为有限。研究揭示了热休克蛋白的关键作用：其在晚期患者中水平更高且与不良预后相关。用此新药靶向这些蛋白，可为患者提供新治疗选项，并赢得更多宝贵的家庭时光。临床试验势在必行，但这是攻克治疗耐药性的重要一步。”
前列腺癌基金会执行副总裁兼首席科学官霍华德·R·苏尔博士（Howard R. Soule, PhD）表示：
“这些发现填补了晚期前列腺癌患者的治疗空白。我们赞赏ICR在推进新靶点和实验疗法方面的发现与临床转化专长，使其惠及基金会服务的患者。”
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