编者按
美国医学会杂志JAMA编辑部首次推出"年度研究"评选，汇总其认为在医学各领域最具影响力的年度研究。2025年入选的九项研究中有三项聚焦神经科学领域。《Medscape医学新闻》采访了这些研究的负责人，深入探讨了推动这些发现的研究工作及其对脑健康的潜在意义。
克服健康疫苗偏倚的自然实验
这一联系看似过于美好而难以置信：一款旨在预防痛苦性带状疱疹的疫苗是否也能预防痴呆？
加利福尼亚州斯坦福医学院初级保健与人口健康系助理教授帕斯卡尔·格尔德塞策医学博士、哲学博士、公共卫生硕士不仅提出了这个问题，他和团队还偶然发现了一个能解答此问题的自然实验。
在澳大利亚，2016年启动全国带状疱疹疫苗接种计划时，官员们设定了一条严格的资格线：仅限2016年11月1日年龄在70至79岁之间的人可免费接种减毒活疫苗Zostavax。当日年满80岁或以上者被排除在外，而11月1日后年满80岁者则符合资格。
该设计的优势在于，出生日期仅相差数天的人群在健康行为、遗传和风险因素等所有关键方面基本相同。唯一区别仅在于疫苗资格——这使关键变量得以被单独隔离。
这一设计是JAMA编辑将该研究纳入首期"年度研究"汇编的原因之一，该汇编表彰了2024年10月至2025年9月间发表的里程碑式研究。
JAMA副主编玛丽·麦克德莫特医学博士称该研究"及时且切中要害"，其浏览量已超过7万次并获得国际新闻报道。
这种准实验方法解决了格尔德塞策所称观察性疫苗研究中的"非常合理的担忧"：健康疫苗偏倚。选择接种疫苗的人群通常整体更健康，因此无法确定益处源于疫苗本身还是源于接种者的特质。
"电子健康记录数据中缺乏关于饮食和体力活动等信息，我们无法真正调整和控制这些差异，"他指出。
显著效果
通过分析澳大利亚65家全科诊所的初级保健记录，研究团队最终考察了10.1万余名患者，发现符合带状疱疹疫苗资格者在7.4年随访期内新发痴呆诊断概率降低了1.8个百分点（P = 0.01）。
相对而言，这相当于在威尔士队列中7年内预防了五分之一的新发痴呆病例，格尔德塞策将其描述为"显著效果"。
研究结果复现了该团队数周前在《自然》杂志上发表的威尔士队列研究发现。格尔德塞策表示，两者共同提供了"非常令人信服的证据，表明似乎存在因果关系"。
他补充道，不同国家、医疗体系和数据集之间结果的一致性，使因果关系的证据超越了典型的观察性研究。
但为何带状疱疹疫苗会影响痴呆风险？格尔德塞策阐述了数个高度可信的机制。引起水痘和带状疱疹的水痘-带状疱疹病毒终身潜伏于神经系统，引发持续性炎症过程。"越来越多的证据表明，这些过程可能在痴呆发展中起致病作用，"他解释道。
此外，减毒活疫苗可能对免疫系统产生超越特定靶点的广泛效应。
"我们无法确定免疫系统中哪种机制起作用——或作用程度，"格尔德塞策承认。但人群间结果的一致性及最大限度减少偏倚的准实验设计，使保护效应难以被否定。
需要私人研究资金
团队随后在《细胞》杂志发表补充发现，表明该疫苗还能预防轻度认知障碍，并减缓已患痴呆者接种后的疾病进展，提示其"贯穿疾病全程"的益处。
现在进入关键阶段：通过随机临床试验确证因果关系。理想情况下，研究人员可专门测试减毒活疫苗，因为这是他们拥有有力观察性证据的疫苗。
但存在障碍：Zostavax已过专利期，这意味着没有制药公司有商业动力资助此类试验。
"我们迫切希望获得慈善机构和私人基金会的资金支持以启动该项目，"格尔德塞策表示。
然而，对临床医生而言，信息已很明确：该疫苗安全、单次接种且经济实惠，可能带来深远益处。
"患者正在咨询[该疫苗及相关研究]，"格尔德塞策说，"许多临床医生如今也更主动推荐带状疱疹疫苗。"
脑损伤后何时输血？问题已解答
多年来，重症监护医生在照护急性脑损伤患者时面临持续困境：何时应输血？
受损大脑对氧气的需求提示较高血红蛋白水平可能具有保护作用。然而输血本身存在风险，包括不良反应、感染和肺部并发症。限制性输血策略在普通ICU患者中受到青睐，但其是否适用于神经重症患者尚不明确。
TRAIN试验为这一问题增添了急需的清晰度，可能"实际改变临床实践"，JAMA高级编辑菲利普·格林兰医学博士在"年度研究"汇编中写道。
"在TRAIN试验前，神经重症监护中的输血阈值基于有限或推断的数据，而脑损伤患者的最优方案因小型研究和荟萃分析结果冲突而存在争议，"格林兰表示。
为解决不确定性，TRAIN研究者在22个国家的72家ICU中，将850名创伤性脑损伤（TBI）、蛛网膜下腔出血和脑内出血患者随机分配至宽松阈值（血红蛋白低于9 g/dL）或限制性阈值（< 7 g/dL）输血组。
正如《Medscape医学新闻》此前报道，结果支持宽松阈值组的较高血红蛋白水平，这一结局甚至令研究者感到意外。
在180天时，宽松策略组62.6%的患者出现不良神经预后（定义为死亡、植物状态或严重至限制独立性的残疾），而限制组为72.6%（校正相对风险0.86；P = 0.002）。宽松组37%的患者实现功能独立，而限制组为27%。
"我震惊了，"哥本哈根大学医院的联合作者克尔斯滕·默勒医学博士、哲学博士表示，"我从未料到如此结果。"
巴西阿雷格里港救世主医院的联合作者、重症监护医生兼神经声学家卡莉娅·比滕库尔·林科夫斯基医学博士、哲学博士对此表示赞同。
"我们对[不良预后10个百分点的差异]感到惊讶。神经重症患者存在诸多问题……我以为许多其他因素会影响结局，"她说。
设定更高标准
既往试验（包括HEMOTION和SAHARA）未能明确证明脑损伤患者是否受益于较高血红蛋白目标，尽管其效应量均指向同一方向。
同时，1999年具有里程碑意义的TRICC试验确立了限制性输血策略对普通ICU患者的安全性，但这使重症医生缺乏针对受损大脑的明确指导。
"经过多年努力，我们终于能解答这个问题，"林科夫斯基表示。
值得注意的是，TRAIN对"良好"结局的定义比大多数研究更严格。使用范围从1（死亡）到8（无症状）的格拉斯哥预后量表扩展版，多数试验将5-8分归类为有利结局。
TRAIN更为严格，仅将6-8分（代表功能独立）计为良好结局。5分（患者无法参与一个或多个生活角色）被归入不利结局。
益处似乎并非源于生存率（两组相似），而是源于幸存者长期神经恢复的改善。
"我认为应将其视为神经保护治疗，"默勒表示，"如此多其他神经保护试验均告失败，但这一效果几乎前所未有。"
脑损伤患者在ICU面临潜在并发症的连锁反应，如脓毒症、血压不稳、脑水肿和癫痫，任何一项都可能恶化神经结局。林科夫斯基最初预期这些变量会影响输血策略效果。
相反，TRAIN的随机设计有助于确保在损伤类型、中心、TBI、蛛网膜下腔出血或脑内出血严重程度评分及基线特征间进行公平比较。两组在年龄、合并症和初始血红蛋白水平上匹配良好。入组时患者的意识水平也被纳入考量。
简单策略产生重大影响
将血红蛋白维持在接近9 g/dL并仅多使用一单位血液是"我们可在最初几天实施的简单措施，且对患者结局产生真实影响，"林科夫斯基表示。
宽松策略似乎还降低了脑缺血事件发生率（8.8% vs 限制组的13.5%），但研究者建议谨慎解读此结果。缺血检测未标准化，且依赖医生判断何时安排影像学检查。此局限性部分源于参与中心资源可用性的差异。
"缺血检测在各中心间可能略有差异，取决于各机构和可用的影像学方法，尤其涉及高收入与中低收入国家时，"林科夫斯基解释道。
回顾时，林科夫斯基表示首席研究员法比奥·西尔维奥·塔克科内医学博士、哲学博士纳入了这些数据，但并非所有参与中心均提供。未来研究中统一收集此信息可提供关于脑缺血的更精确见解。
研究发表仅1年后，实施工作已启动。在比利时布鲁塞尔的埃拉斯姆斯医院，塔克科内已将宽松阈值作为标准方案，丹麦正将其纳入国家输血指南。
在巴西，由于血液供应限制，进展较为缓慢。林科夫斯基团队正开展卫生经济学分析，指出宽松策略仅需每名患者约多一单位血液。
林科夫斯基表示，她希望TRAIN试验能激励其他中心量力而为地贡献。"这取决于各中心的实际情况，"她说。配备精密昂贵技术的高资源中心更适合解决剩余未知数，包括缺血检测和脑氧监测。
对急性脑损伤患者的照护者而言，研究者表示关键启示明确：避免贫血。将血红蛋白维持在接近9 g/dL（该策略通常仅需多一单位血液）可显著改善长期神经结局。
为何生活方式改变对认知至关重要
十多年前，芬兰一项研究表明，多领域生活方式干预与高风险老年人群显著认知益处相关。
然而，芬兰与美国在饮食、运动习惯和医疗可及性方面的文化差异，引发了关于FINGER试验所用方法是否适用于美国人群的疑问。
"作为科学家，在我们推广临床照护建议和改变政策前，必须确保信息准确，"北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆维克森林大学医学院老年病学与老年医学教授劳拉·D·贝克博士表示。
"FINGER试验在芬兰显示了保护作用，但在我们确认其在美国有效前，不能更改建议。"
因此，贝克与同事设计了具有里程碑意义的美国POINTER研究，一项为期2年、涉及2111名60-79岁成年人的随机临床试验，横跨五个临床中心。这是在美国人群中开展的最大同类研究。
参与者久坐不动、饮食欠佳，并符合额外风险标准，包括记忆力障碍家族史、心血管代谢风险因素升高或属于认知衰退高风险人口群体。
如《Medscape医学新闻》去年7月首次在阿尔茨海默病协会国际会议报道的发现，两组均显示认知改善，但结构化多领域生活方式干预比自助式方法产生了具有统计学意义的更大益处。
可推广的发现
结构化组参与者在全球认知综合评分上每年提高0.243个标准差，而自助组为0.213个标准差，年差异为0.029个标准差（P = 0.008）。
美国POINTER研究借鉴了FINGER的多领域方法，提供了临床实施所需的决定性证据。该试验克服了新冠疫情挑战，2年保留率达89%，在五个美国中心招募了多样化队列，并全程使用客观结局指标。
"无人能比这项试验执行得更好。我现在的信息是：不要开展另一项试验。我们发现对芬兰人有效的也适用于美国人，"贝克表示。
结果引发两个常见批评，贝克认为这忽视了试验成就的核心。第一，结构化干预"过于密集"而缺乏实用性。
"我们真正讨论的是要求人们形成新习惯。除非改变习惯，否则无法实现持久改变，"她说。
贝克表示，这远非负担，参与者始终将团队会议评为研究中最喜欢的部分，理由是老年人（常感孤立）普遍渴望的社交连接和责任感。
超越脑功能改善
第二个批评是0.029个标准差/年的益处"过小"而缺乏临床意义。贝克团队计算出，这一标准差改善在现实世界中相当于延缓认知老化时钟1-2年，参与者普遍认为此益处值得追求。"若我能多获得1年思维敏锐期，我欣然接受，"参与者告诉她。
"我们将积极副作用与积极益处结合考量。这几乎是不言自明的，"贝克表示。
JAMA副主编克里斯托弗·马斯医学博士在将该研究纳入"年度研究"汇编时指出，"该试验之所以重要，是因为它在美国面临认知衰退或痴呆风险的老年群体中（包括常在痴呆临床试验中代表性不足的种族和族裔群体）确认了结构化多领域生活方式干预的益处。"
此外，生活方式改变的益处超越了脑功能改善。运动、饮食和心血管监测的改善使许多参与者减少或停用胆固醇和血压药物。
"他们变得焕然一新，"贝克表示，"他们感到有能力过上最佳生活。"
这些益处正转化为行动。贝克团队正与全国10家医疗系统合作，开发可根据个人需求定制支持的脑健康项目，例如为"从零开始"者提供强化指导，为仅需重回正轨者提供轻度干预。社区合作伙伴（包括阿尔茨海默病协会分会和基督教青年会）有望扩大项目规模。
正在进行的生物标志物研究（考察脑成像、血管健康、睡眠和血液标志物）旨在识别哪些参与者反应最佳及哪些干预组分最关键。为期4年的延长随访将揭示认知益处是否持久。
贝克给学界的核心信息明确："我们已不再需要另一项试验。现在是实施阶段。"
带状疱疹疫苗研究由斯坦福大学吴蔡神经科学研究所菲尔和佩妮·奈特脑韧性倡议、美国国立卫生研究院/国家过敏和传染病研究所、美国国立卫生研究院/国家老龄化研究所及Chan Zuckerberg Biohub研究员奖资助。格尔德塞策及其同事报告无相关利益冲突。
TRAIN研究由欧洲重症监护医学会和La Fondation des Gueules Cassées资助。塔克科内报告获得ESICM NeXT资助；林科夫斯基报告无相关财务关系。
POINTER研究由阿尔茨海默病协会支持。美国高丛蓝莓协会为分配至结构化干预的参与者提供月度返现。贝克报告无相关财务关系。
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