一项具有里程碑意义的英国生物银行（UK Biobank）研究表明，单次血液检测能够预测器官的老化速度，从而揭示哪些人面临最高的健康风险，并为制定针对性的预防策略打开了大门。
研究背景
每分钟，全球因年龄相关疾病导致的死亡人数超过了传染病。然而，推动我们器官走向衰退的“时钟”并不统一：24岁的人其心脏或大脑的生理年龄可能相差十年之久。这种差距决定了一个人何时可能患上心力衰竭、痴呆或虚弱，使老龄化的抽象概念成为了一个深刻而个人化的问题。明确哪些器官老化最快可以提高预防性护理水平，同时将蓬勃发展的长寿市场从炒作引向可衡量的效益。当前的生物钟很少提供器官特异性的洞察，也难以可靠地预测未来疾病事件，因此亟需更好的工具。
研究方法
在英国生物银行（UKB）队列中，研究人员使用Olink邻近延伸分析技术对44,498名40至70岁成年人的血浆进行了分析，量化了2,916种蛋白质。研究人员利用基因型-组织表达（GTEx）图谱中的基因数据，标记出在11个器官（包括大脑、心脏、肺、肝脏、肾脏、免疫组织、动脉、脂肪组织、肠道、胰腺和骨骼肌）中富集≥4倍的蛋白质。对于每个器官，研究团队使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）模型在训练集中预测实际年龄，并在其他数据集中进行验证；残差经过z分数标准化后形成了“年龄差距”。Cox比例风险模型将一个标准差的年龄差距与17年内的疾病发生率联系起来，同时调整了年龄和性别因素。
多变量线性模型测试了生活方式、社会经济地位和药物使用之间的关联，而磁共振成像（MRI）脑体积则在嵌套样本中与基于血浆的大脑年龄进行了比较。极端老化者被定义为年龄差距≥1.5个标准差，死亡风险则根据血清胱抑素C、表型年龄和载脂蛋白E（APOE）基因型进一步调整。质量控制过程剔除了极端异常值，填补了缺失值，并应用了错误发现率校正。伦理批准由西北多中心研究伦理委员会授予，所有参与者均签署了知情同意书。所有分析均使用Python完成，涉及scikit-learn和lifelines等软件包。
研究结果
器官时钟之间的显著差异表明，生物学老化在不同组织中是异步进行的，平均成对年龄差距的相关性仅为0.21。研究还发现了性别差异：男性平均肾、免疫系统和肠道更显老化，而女性的脂肪组织、动脉和心脏则更显老化。心脏年龄每增加一个标准差，心力衰竭的风险增加83%（HR = 1.83）；胰腺和肾脏年龄分别预测慢性肾病的风险（HR分别为1.80和1.66），而肺部年龄预测慢性阻塞性肺病（COPD）的风险（HR = 1.39）。仅凭大脑年龄即可预测阿尔茨海默病的风险，其HR为1.80，大约相当于单个APOE4等位基因带来的风险。年轻的大脑（≤ -1.5个标准差）使阿尔茨海默病的发病率降低了74%，类似于两个APOE2等位基因提供的保护作用。
在保留样本中的预测准确性较强，平均绝对误差范围从肾脏的2.8年到免疫组织的4.6年不等。研究表明，器官年龄模型在现有临床生物标志物之外提供了额外的死亡率预测能力。重要的是，年龄差距与未来2至17年内疾病的发病相关，为预防性干预提供了窗口期。
吸烟、酗酒、加工肉类、失眠和社会经济剥夺加速了多个器官的老化，而剧烈运动、多脂鱼类、家禽和高等教育则有助于保持器官年轻。在137种常见产品中，布洛芬、葡萄糖胺、复合维生素、维生素C和鱼肝油与年轻的肾脏、大脑或胰腺相关，而结合雌激素（Premarin）在早绝经后与年轻的免疫和血管特征相关。然而，作者指出这些横断面研究结果应谨慎解读。值得注意的是，一些发现令人费解：看似年轻的动脉反而与多种疾病（包括2型糖尿病和COPD）风险增加相关。
死亡风险随老化器官数量的增加而加剧。大脑年龄仍然是主要驱动因素（HR = 1.59/标准差）。拥有2至4个老化器官使死亡风险翻倍，而5至7个老化器官则使其增加四倍；8个或更多老化器官使风险增加8.3倍，其中60%的个体在15年内死亡。相反，年轻的大脑或免疫系统降低了风险（HR分别为0.60和0.58），而两者兼具则进一步降低风险（HR = 0.44）。
蛋白质特征指向了可能的机制。神经丝轻链（NEFL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和短聚糖（BCAN）主导了大脑老化；肾素（REN）和N末端前B型钠尿肽（NT-proBNP）主导了肾脏和心脏老化；基质金属蛋白酶-9（MMP9）是与神经炎症相关的免疫系统通路中的关键蛋白质。血浆和MRI脑时钟的一致性较弱（r=0.18），表明它们捕捉到了神经退行的不同阶段。作者指出，由于研究参与者主要为欧洲裔，研究结果可能需要重新校准以适用于更多样化的人群。一项特征重要性分析强调了炎症和细胞外基质通路为主要主题，表明免疫衰老和基质重塑是减缓全身性衰退的共同杠杆，可能指导未来的研究方向。
结论
总之，这项大规模的蛋白质组学研究表明，单次血液检测可以绘制单个器官的生物学年龄，揭示隐藏的疾病风险，并量化年轻大脑和免疫系统的延寿价值。这一发现使老龄化问题变得更加个人化：虽然每个人都会随着时间推移变老，但选择如戒烟、坚持剧烈运动或接受个性化的激素治疗，决定了重要器官是快速迈向退化还是缓慢前行。将血浆时钟整合到常规护理中，可以触发更早的器官靶向干预，评估新兴的抗衰老药物，并加强公共卫生信息传递。未来的工作应在多样化人群中验证算法，并测试安全修改器官年龄是否能延长全球人群的健康寿命。
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