将长寿研究转化为真正药物的推动力

多米尼克·莫斯伯根

健康记者

克里斯托弗·米歇尔

一种能够帮助人们更长久保持健康的长寿药物，曾经被视为白日梦。BioAge实验室联合创始人兼首席执行官克里斯滕·福特尼（Kristen Fortney）认为，如今这一目标已触手可及。

"学术界有这么多令人兴奋的发现，"她说，"下一步是将它们转化为实际应用。"

福特尼于2015年创立BioAge正是为了实现这一使命。这家生物科技公司正致力于开发针对衰老生物学的药物，用于治疗肥胖、心血管疾病及其他病症，并与大型制药公司合作寻找新的药物靶点。

在共同创立BioAge时，福特尼刚过30岁出头，她最初作为衰老生物学和生物信息学的研究人员崭露头角。她并不符合长寿爱好者的刻板印象——她唯一的长寿"窍门"是采用地中海式饮食和坚持锻炼；她不服用任何补充剂（她说："随着年龄增长，我可能会更多地研究这一点。"）但她却是延长健康寿命（即人们保持良好健康状态的年限）的忠实倡导者。

"我一直对这样一个事实感到非常兴奋和有动力：通过研究衰老，你可以产生如此巨大的影响，"她表示，"大自然中有许多鼓舞人心的例子：弓头鲸可以活200多年，格陵兰鲨鱼寿命超过400年。所以你会思考，人类生物学的极限究竟在哪里？"

作为TIME杂志采访长寿领域领导者和影响力人物系列的一部分，我们与福特尼探讨了她如何希望将动物研究中的有希望发现转化为安全有效的药物，从而彻底改变我们的健康管理模式。

本采访已为清晰起见进行了删减和编辑。

你为什么选择研究衰老？

我一直不仅仅是为了研究衰老而受到激励，而是为了利用这些知识制造能够帮助人们的药物。

在创立BioAge之前，我作为衰老生物学的科学家接受培训。当时，小鼠干预措施的清单越来越长——基因敲除（使用基因工程使特定基因失活）和药物可以使它们寿命更长，并延迟不同年龄相关疾病的发生。我觉得，如果你研究这些靶点中的一个，你可以获得更多的投资回报，因为如果它能转化为人类环境，这可以帮助我们所有人更长久地保持健康。

在斯坦福大学做博士后时，我研究了百岁老人和超级百岁老人的遗传数据：活到100岁或110岁以上的人。你可以进行分析：这些100岁以上且健康状况仍然良好的人，他们的基因是否有所不同？如果是，这是否是我们可以针对以帮助我们其他人更长久地保持健康的因素？这种方法对我来说非常有意义，并继续指导着BioAge的思考。

为什么创立BioAge？

一直激励我的不仅仅是找到靶点，而是获得药物并产生现实世界的影响。我10年前创立了BioAge。当时，转化工作并不多。

如今，比以往任何时候都有更多的公司正在做这种转化工作。甚至大型制药公司现在也会谈论长寿，这是新的——几年前这种情况还很少见。这对该领域来说确实是一个增长时期，但如果你将衰老的临床管道与例如肿瘤学的临床管道进行比较，它仍然只是沧海一粟。所以我们还有很长的路要走。

我认为现在是转化的正确时机。有许多非常有希望的机制，至少在动物模型中有确凿的证据，下一步是构建药物并进行人体试验。

告诉我更多关于BioAge的方法。

衰老是复杂而困难的，很多事情从小鼠到人类都无法转化。但世界上有80亿个"人类实验"，对吧？有这么多人拥有不同的遗传背景、不同的生活环境、随着年龄增长而患上的不同疾病。我们一直在问自己：我们如何更直接地研究这一点？

我们与几个生物样本库（为研究存储生物样本和健康记录的仓库）建立了合作伙伴关系，包括挪威的HUNT生物样本库。挪威生物样本库是一个非常丰富的资源，因为它包含人们30年随访期间的详细健康记录。因此，我们可以查看同一个人随时间变化的样本：他们的身体功能如何随年龄变化？他们的认知功能如何变化？最终，他们活了多久？我们可以利用现代技术深入研究这些珍贵的样本。

例如，我们可以在每个血液样本中测量超过10,000种不同的蛋白质，我们可以提出诸如"什么随年龄变化？"的问题，也可以问"什么预测不同的结果？例如，那些活到90岁且一切仍然正常的人与我们其他人有什么不同？"

我们使用这些数据来确认我们正在研究的靶点将与人们相关。我们使用它的另一种方式是，嘿，人类中有某种信号，以前没有人研究过。让我们去研究它。也许我们会发现一个新的靶点。

BioAge正在探索哪些潜在药物？

我们正在研究一种针对NLRP3（一种参与炎症的免疫蛋白）的药物。

随着年龄增长，你的免疫系统变得越来越活跃。这是人们称为"炎症衰老"（inflammaging）的衰老特征之一。当你有更多炎症时，它会增加你患许多不同疾病的风险：例如，它会增加你患阿尔茨海默病和心脏病的风险。

随着年龄增长，NLRP3过度表达（似乎会引发炎症）。在小鼠中有大量证据表明NLRP3是衰老中的一个重要靶点，我们也看到了非常好的人类数据，这让我们相信它将在人体中转化。

我们的药物抑制NLRP3。这是一天服用一次的药丸，用于校正你的NLRP3水平。这种机制看起来对多种潜在应用和多种疾病都非常有希望，包括阿尔茨海默病和帕金森病，但目前拥有最令人兴奋的人类数据并且可能是许多公司首先关注的是心血管疾病。

另一家名为Ventyx Biosciences的公司最近发表的研究表明，如果人们服用他们的NLRP3抑制剂，他们的hs-CRP（高敏C反应蛋白，中风和心脏病的生物标志物）水平降低了近80%，这是一个非常重大的突破。

在BioAge，我们正在研究具有升高心血管风险因素的肥胖人群，看看我们是否可以纠正这一点。我们目前正在进行I期临床试验。

另一个项目针对阿皮林（apelin），这是一种你的身体在运动后产生的分子。所以如果你去跑步或骑自行车，你的身体会产生更多，据认为它可能介导运动的一些积极益处。我们认为这是一种可能帮助你保留肌肉的机制——例如，当你服用GLP-1类减肥药物（可能导致肌肉流失）时。

这个想法是，你可以在不需要实际运动的情况下获得一些运动的好处吗？

特别是对于老年人群，是的。最有可能失去肌肉的人是那些例如髋部骨折后行动不便的人。对大多数人来说，他们的骨头会很好地修复，但他们面临严重不良后果的风险，因为他们的肌肉由于不活动而迅速消失，所以我认为在老年人群中拥有增强这种方法的方式非常重要。

我们认为将我们的药物与GLP-1类药物结合使用会非常令人兴奋，看看是否可以在组合中获得更多的减肥效果，并观察是否比仅服用减肥药物的人保留更多的肌肉。肌肉流失（来自GLP-1s）不一定对每个人都构成担忧，但我确实认为这对老年人是一个担忧，因为如果你年纪大了并且减肥，其中更大一部分是肌肉。

BioAge正在与几家大型制药公司合作。你能告诉我关于这些项目的更多信息吗？

其中之一是与礼来公司（Eli Lilly）的ExploR&D合作部门。我们从人类数据平台中提名了几个靶点，他们正在帮助我们构建针对这些靶点的药物。[编者注：BioAge于2023年与礼来公司合作，测试一种早期实验性药物，该药物模仿阿皮林的效果，并与礼来公司的GLP-1药物Mounjaro一起使用。II期试验于2024年因肝脏相关安全问题而停止。BioAge表示，正在探索结构不同的新型阿皮林模拟药物。BioAge与礼来正在探索的新靶点尚未公开披露。]

另一个合作是与诺华公司（Novartis），主要围绕新型靶点发现。诺华有一个相当新的部门叫做衰老和再生医学疾病，他们对衰老生物学靶点可能产生真正影响的整个概念非常感兴趣。他们想要发现新的靶点，也是人类数据的坚定支持者。因此，这种合作的方式是，我们拥有描述的人类数据集，诺华有一些关于运动反应的非常酷的数据集，我们正在将这两个数据集叠加在一起，试图找到更多类似阿皮林的东西——那些随年龄变化并有助于介导运动积极反应的因素。

我们研究人类衰老的全部原因是我们试图复制已经有效的东西，对吧？有些人已经活到100岁——某些东西有效——这确实类似于运动。当今唯一有效的抗衰老干预措施是什么？就是运动。我们可以从这种生物学中学到什么？我们如何利用它来开发药物？

这是我们共同进行的一项大型计算工作，以找到一些新靶点，然后BioAge将推进其中一些，诺华将推进其中一些。第一阶段是，从数据分析中找到一些看起来不错的令人兴奋的靶点。第二步是将它们放入细胞中，看看它们是否有效。如果有效并且有有希望的疾病，那么你就构建药物。

你认为大型制药公司为什么如此显著地投入抗衰老药物？

我认为GLP-1类减肥药物的成功是长寿目前如此热门的很大一部分原因。这些药物是预防性的。它们降低了心血管不良结果风险。减肥是短期内发生的事情，但它们让你更健康。而这一直是衰老研究的核心主张：这些是预防性的药物，将使你更健康。

但我认为制药公司也在思考如何改进他们已有的减肥药物。他们如何将它们与其他药物配对，使心血管结果更好或降低阿尔茨海默病风险？这就是衰老生物学非常适合的地方，因为它涉及到肌肉、炎症等因素。NLRP3和阿皮林在这方面都有潜力。这对许多其他衰老靶点也是如此。

我认为每家制药公司都应该有一个衰老部门。他们拥有真正前进的资源，因为早期研究和转化相当便宜——在小鼠身上做实验，甚至构建药物。但随后的临床试验非常昂贵，特别是对于心血管疾病等这些大型慢性疾病。只有制药公司才能真正承担这些费用，因此对于小型生物技术公司来说，拥有这种资金雄厚的合作伙伴可以真正扭转局面。这对每个人都有好处。

我预计在未来5-10年内将发生很多事情。已经有一些针对衰老机制的药物处于后期临床开发阶段。我希望看到这些药物被广泛使用。

还有很多工作要做，但该领域的增长非常巨大，这预示着良好的前景。

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