科学家发现肠道中存在一种隐藏的衰老漂移，可能加剧结肠癌风险——但他们也找到了减缓这一过程的方法。
人体肠道替换细胞的速度比身体其他任何组织都快。每隔几天，专门的干细胞就会产生新细胞，保持肠壁健康。然而，随着时间推移，这些干细胞开始积累表观遗传变化。这些附着在DNA上的化学标记像开关一样工作，控制哪些基因保持活跃，哪些被调低。
发表在《自然·衰老》杂志上的一项新研究表明，这些变化遵循明确的模式，而非随机出现。这支国际研究团队由意大利都灵大学的弗朗切斯科·内里教授领导。科学家们确定了一个他们称之为ACCA（与衰老和结肠癌相关）漂移的过程，这是一种表观遗传标记的逐渐变化，随着人们年龄增长而增强。"我们观察到一种表观遗传模式，它随着年龄增长变得越来越明显，"曾是耶拿莱布尼茨衰老研究所-弗里茨·利普曼研究所课题组长的内里教授说。
与癌症风险相关的衰老模式
受此漂移影响最大的基因是那些帮助维持正常组织平衡的基因。其中许多基因通过Wnt信号通路参与肠壁更新。当这些基因被改变时，肠道自我修复能力开始减弱。
研究人员发现，相同的漂移模式不仅出现在衰老的肠组织中，也出现在他们分析的几乎所有结肠癌样本中。这种重叠表明，衰老的干细胞可能创造了使癌症更易发展的条件。
肠道内部的衰老拼图
一个显著的发现是，衰老对肠道的影响并不均匀。肠道由称为隐窝的微小结构组成，每个隐窝由一个干细胞形成。如果该干细胞发生表观遗传变化，隐窝内的每个细胞都会继承这些变化。
安娜·克雷佩洛娃博士解释了这一过程如何展开："随着时间推移，组织中出现越来越多具有较老表观遗传特征的区域。通过隐窝分裂的自然过程，这些区域不断扩大，可以在多年内持续增长。"
结果，老年人的肠道成为较年轻和较年老隐窝的混合体。某些区域保持相对健康，而其他区域更可能产生受损细胞，增加癌症生长的机会。
铁流失破坏DNA修复
研究人员还揭示了这种表观遗传漂移发生的原因。随着肠细胞老化，它们吸收的铁减少而释放的铁增多。这减少了细胞核中可用的二价铁。二价铁对TET（十一对位移）酶的正常功能至关重要，这些酶通常帮助清除多余的DNA甲基化。
当铁水平下降时，这些酶不再高效工作。结果，多余的DNA甲基化仍然存在，而不是被分解。
"当细胞中铁不足时，DNA上会留下错误的标记。细胞失去了清除这些标记的能力，"克雷佩洛娃博士说。随着TET活性下降，DNA甲基化积聚，关键基因被关闭，它们"陷入沉默"。这一连锁反应进一步加速了表观遗传漂移。
炎症加速衰老过程
肠道中与年龄相关的炎症使问题更加严重。研究团队表明，即使是轻微的炎症信号也能破坏细胞内部的铁平衡，并给代谢带来额外压力。同时，Wnt信号减弱，降低了干细胞保持活跃和健康的能力。
铁失衡、炎症和减弱的Wnt信号共同作用，成为表观遗传漂移的加速器。因此，肠道的衰老可能比科学家先前认为的更早开始并更快进展。
肠道衰老能否被减缓？
尽管这些过程很复杂，但研究结果提供了一些希望。在使用类器官培养的实验室实验中，研究人员利用从干细胞生长的微型肠道模型，能够减缓或部分逆转表观遗传漂移。他们通过恢复铁吸收或直接增强Wnt信号来实现这一点。
这两种方法都重新激活了TET酶，使细胞能够再次开始清除多余的DNA甲基化。"这意味着表观遗传衰老不必是一种固定、最终的状态，"克雷佩洛娃博士说，"我们首次看到，调整深藏于细胞分子核心中的衰老参数是可能的。"
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