Entamoeba histolytica是一种单细胞寄生虫，每年感染5000万人，导致近7万人死亡。通常，这种狡猾且形态多变的阿米巴只会引起腹泻。但有时它会引发严重的甚至致命的疾病，通过在结肠中咀嚼出溃疡、液化部分肝脏并侵入大脑和肺部。
“它可以杀死你扔给它的任何东西，任何类型的人体细胞，”加州大学戴维斯分校微生物学与分子遗传学系副教授Katherine Ralston说。E. histolytica甚至可以逃避免疫系统——并且可以杀死本应对抗它的白细胞。
科学家们一直难以理解它是如何做到这一点的。但在一篇发表于2025年5月《寄生虫学趋势》杂志上的新论文中，Ralston及其实验室提出了一项计划，利用基因工具来解析其蛋白质和基因的功能。
“所有寄生虫都研究不足，但E. histolytica尤其神秘，”Ralston说。建立研究工具花费了多年时间。但在此过程中，她发现了一些可能为改进治疗方法铺平道路的惊喜。
寻找微观杀手的凶器
E. histolytica通过人们摄入受污染的食物或水进入结肠，这通常发生在卫生条件差的发展中国家。在美国，它最常见于最近出国旅行的人或从其他国家移民的人。
它的种名“histolytica”意味着“组织溶解”，因为它在感染的器官中形成充满液化组织的脓肿。当它在人体器官中肆虐时，并不会整齐地吃掉它杀死的细胞；相反，它让受伤的细胞溢出其内容物，而它则继续去杀死其他细胞。
Ralston在2011年弗吉尼亚大学的博士后期间开始研究这种可怕的生物。当时，人们认为它通过向细胞注射毒素来杀死细胞。但她在显微镜下观察时，看到了完全不同的情况。
E. histolytica实际上是在啃食人体细胞。透过显微镜，“你可以看到人体细胞的一部分被咬断了，”她说。那些被吞下的细胞碎片在她的显微镜下发出荧光绿色，积累在阿米巴体内。
她在2014年发表在《自然》杂志上的报告指出，该寄生虫通过一种称为“噬细胞”的过程杀死细胞。“这很重要，”她说。“要开发新的疗法或疫苗，你真的需要知道E. histolytica是如何破坏组织的。”
Ralston在2022年发现，阿米巴在吞噬人体细胞的部分后，对人类免疫系统的主要成分——一种称为“补体蛋白”的分子变得具有抵抗力，这些分子能够找到并杀死入侵细胞。
在2024年10月发布在bioRxiv上的一篇新论文中，Ralston及其研究生Maura Ruyechan和Wesley Huang发现，阿米巴通过吞噬人体细胞外膜上的蛋白质并将其置于自己的表面来获得这种抵抗力。这两种人类蛋白质CD46和CD55可以防止补体蛋白附着在阿米巴表面。
实际上，阿米巴正在杀死人体细胞，然后穿上它们的蛋白质制服作为伪装，从而逃避人类免疫系统。
为科学发现构建工具
对于其他病原体，如HIV和沙门氏菌，科学家通过识别许多基因，然后进行高通量实验逐一敲除这些基因，以找到导致疾病的关键基因，取得了快速进展。但这对于E. histolytica来说很困难。
它的基因组在2005年被测序，比沙门氏菌大五倍，比HIV大2500倍。分析它需要多年的生物信息学进步。但2013年的一项研究终于显示了一些有希望的结果：E. histolytica使用一种称为“RNA干扰”（RNAi）的细胞过程作为音量旋钮，控制其基因的表达。
“我们认为我们可以将此转化为理解其基因组的工具，”Ralston说。2021年，她、Ruyechan、Huang和六位加州大学戴维斯分校的同事发表了一篇论文，展示了他们开发的一种工具。他们的“RNAi文库”使他们能够单独抑制寄生虫8,734个已知基因中的每一个的表达。
在他们最新发表的《寄生虫学趋势》杂志封面故事中，Ralston、Huang和Ruyechan提出了一个使用这种RNAi系统快速识别对阿米巴进行关键活动（如啃食人体细胞或窃取其蛋白质）所需的基因的计划。
他们提倡将这种方法与基因编辑工具CRISPR结合使用。通过这种方法，他们可以在显微镜下用荧光标记观察蛋白质的相互作用；或者删除基因和蛋白质的小部分，以找到关键部分并作为药物靶点。
“我们现在看到了隧道尽头的光明，我们认为这是可以实现的，”Huang说，他正在倡导研究界开发用于阿米巴的CRISPR工具。
从基础研究到医学突破
E. histolytica的故事说明了基础研究的价值——以及它如何在多年后促成医学突破。
研究人员花了数年时间才学会在实验室中培养这种寄生虫，Ralston又花了更多的时间来发现它如何啃食人体细胞并通过窃取其蛋白质来逃避免疫系统。即使在其基因组测序之后，Ralston和其他科学家仍需要时间来开发解析其基因组的实验工具。这为识别可以作为疫苗或新药靶点的基因或蛋白质奠定了基础。
“科学是一个不断构建的过程，”Ralston说。“你必须一步一步地建立工具，直到你最终准备好发现新的治疗方法。”
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