修复细胞回收中心可能有助于治疗神经退行性疾病
对于阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病，目前的治疗选择非常有限。斯坦福大学科学家的新研究揭示了一个有希望的治疗靶点——增加一种能增强细胞垃圾处理功能的脂质。
在《自然》杂志上发表的一项研究中，研究人员阻断了一种降解这种脂质的酶，这极大地改善了细胞和小鼠中的严重神经退行性疾病——这一发现可能在医学上有广泛的应用。
“对于神经退行性疾病，到目前为止我们还没有治愈方法，”该研究的资深作者、化学工程和遗传学助理教授、Sarafan ChEM-H研究所学者Monther Abu-Remaileh说。“我们找到了一个进入治疗的切入点。”
研究溶酶体
溶酶体的功能障碍已被认为与神经退行性疾病有关。因此，斯坦福团队一直在研究这种细胞器，以寻找治疗神经退行性疾病的线索。
溶酶体将较大的分子分解成较小的分子，并在整个细胞中重新分配营养物质。
“溶酶体基本上是细胞的垃圾桶，”该研究的共同第一作者、Abu-Remaileh实验室的博士后研究员Jian Xiong解释道。
但当这些废物分类设施的齿轮卡住时，垃圾分子会堆积并变得有毒，最终可能导致细胞死亡。
这个问题在大脑中尤为严重。我们的神经元不像其他细胞那样分裂——一旦我们成年后，失去的神经元就不会再生。
“这就是为什么神经元需要高效地清除垃圾，”Xiong说。他也是斯坦福大学母婴健康研究所的成员和Knight脑韧性倡议的博士后研究员。
一种可能引起问题的“垃圾”是过多的胆固醇。健康的溶酶体会处理胆固醇并将其运输到细胞的其他部分。但在神经退行性疾病中，这种运输功能通常会减弱，导致胆固醇分子大量积累，引发炎症和细胞死亡。
在之前的研究中，该团队研究了巴顿病（Batten disease），这是一种罕见但严重的遗传性神经退行性疾病，其特征是溶酶体功能障碍。他们发现溶酶体内的一种关键脂质在疾病中减少了，降低了溶酶体降解和运输废物的能力——包括多余的脂肪——以及将胆固醇运输到细胞其他部分的能力。这种脂质被称为双(单酰甘油)磷酸酯（BMP）。
“基本上，BMP润滑了机器，”Abu-Remaileh说，“使溶酶体能够发挥最佳功能。”
几十年来，科学家们一直认为BMP在溶酶体中非常稳定。然而，在发现BMP可以在溶酶体中被降解的初步证据后，该团队开始寻找BMP降解的分子罪魁祸首。
他们想知道，“是什么酶在降解BMP？”生物化学博士生Kwamina Nyame说道，他是这项研究的共同第一作者，也是斯坦福Wu Tsai神经科学研究所的Mark和Mary Stevens跨学科研究生研究员。
增加BMP
在这项新研究中，该团队精确地发现了BMP在溶酶体中是如何被降解的。
通过在试管中进行实验，他们发现有一种酶特别擅长分解这种脂质：一种称为PLA2G15的分子。
随着这种关键酶的揭示，研究人员继续测试去除或阻断它是否可以治疗由于脂质处理中断而引起的退行性脑部疾病。他们专注于尼曼-皮克病C型（Niemann-Pick Disease type C，NPC1）——一种有时被称为“儿童阿尔茨海默病”的遗传性疾病，影响细胞通过溶酶体分布胆固醇的能力，导致幼儿严重的神经退行性病变。
在不同类型的细胞中，包括来自NPC1患者的细胞，他们修改了基因组，使这些细胞不再产生PLA2G15。没有PLA2G15的细胞显示出令人鼓舞的反应：BMP增加，溶酶体中的胆固醇积累被清除。
“这实际上是这种疾病的圣杯，”Abu-Remaileh说。“这意味着你有一个可以用于动物模型测试的治疗手段。”
然后他们进行了类似的小鼠测试。他们与荷兰生物技术公司Scenic Biotech的研究人员合作，后者独立确定了PLA2G15作为治疗胆固醇积聚的靶点。经过基因改造以发展NPC1疾病的转基因小鼠很少能活过70天。
但是，当研究人员进一步修改NPC1小鼠，使其不产生PLA2G15酶时，这些动物的寿命延长了近65%。这些啮齿动物的神经元死亡也大幅减少，神经炎症和运动功能指标也有所改善。
“看到你可以真正延长寿命是巨大的，”Nyame说，他也是Sarafan ChEM-H化学/生物学界面培训计划的Kolluri研究生研究员。
“这是迄今为止对这种严重疾病的最佳结果，”Xiong补充道。“这也鼓励我们认为这可能是一种普遍的治疗策略，用于治疗神经退行性疾病。”
开发新疗法
溶酶体中的胆固醇积累和其他脂质回收问题也出现在阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆等神经退行性疾病中。这种相似性意味着增加BMP，从而增加胆固醇运输，可能是减缓这些更广泛疾病进展的一种有希望的治疗策略。
该团队现在正在测试阻断PLA2G15酶是否可以改善其他神经退行性疾病在细胞和动物中的结果。他们还在筛选数十万种分子，以识别PLA2G15酶的抑制剂，这是开发一种与遗传阻断该酶具有相同有益效果的药物的第一步。
同时，研究人员还在测试其他加速BMP生产的酶——另一种增加这种关键脂质的策略，这是Wu Tsai神经科学研究所Knight脑韧性倡议与创新药物加速器之间的合作伙伴关系的一部分。
研究人员对发现长期以来缺乏治疗方法的疾病的新治疗选项感到兴奋。
“我们在神经退行性疾病方面真的没有新的药物靶点，”Abu-Remaileh说。“这些带来了新的希望。”
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