6岁时，阿里克·托帕利安（Alique Topalian）患上了免疫球蛋白缺乏症，使她更难抵抗感染。7岁时，她被诊断出有学习障碍。到12岁时，她患上了高血压。
托帕利安的医生怀疑这些状况都源于她在4岁时被诊断出的急性髓系白血病（AML）及其治疗。研究表明，接受强化化疗的儿童经常面临并发症——包括心脏损伤、骨骼变弱、认知困难和高血压——这些问题可能在治疗和缓解后数月甚至数年后出现。
但托帕利安的健康问题并没有在几年后停止。在她十几岁到二十多岁中期，她面临一连串新的挑战：肠易激综合征、代谢综合征、昏厥发作和肌肉萎缩。
这些最新的慢性问题经常让她的临床医生束手无策。
托帕利安在二十多岁后期复发，尽管现在处于缓解期，但这位31岁的辛辛那提大学研究科学家兼公共卫生教育者表示，她一直有100.4华氏度（约38摄氏度）的持续低烧，"我的护理团队和我无法解释。我们认为是自主神经系统出了问题，但实际上并不知道。"
托帕利安并非个例。虽然过去几十年来儿童癌症患者的生存率大幅提高，但现在临床医生发现越来越多的幸存者遭受癌症带来的晚期和长期副作用。一些状况可以更容易地归因于癌症或治疗，但随着时间推移，这种联系可能变得更为模糊。然而，专家们开始认识到，长期幸存者出现的慢性健康问题可能代表了癌症后生活数十年的一个意外后果：加速衰老。
"当我们将接受癌症治疗的个体与他们的兄弟姐妹或健康对照组进行比较时，我们发现他们表现出更快的衰老轨迹，"加州大学洛杉矶分校血液学和肿瘤学副教授米娜·S·塞德拉克（Mina S. Sedrak）博士说。
许多肿瘤学家也直接从长期癌症幸存者那里听到表明更快衰老的挑战。"我们的患者告诉我们，即使他们已经完成了治疗，副作用有所改善，但他们仍然感觉没有恢复到基线水平，无论是身体功能、认知功能、健康还是幸福感，"塞德拉克说。
越来越多的证据表明这个问题是真实的：癌症幸存者似乎正在更快地衰老。而且，研究越来越多地开始解释原因：癌症和癌症治疗可以加速幸存者的基本衰老过程，使身体的生物钟超过其实际年龄。这些微妙但持久的变化可以解释为什么像托帕利安这样的年轻幸存者在诊断后几十年，比普通人群更早、更容易患上与年龄相关的慢性疾病以及身体虚弱。
证据日益增多
关于癌症幸存者中加速衰老的证据及其对长期健康的影响，正在不断积累。
今年早些时候发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的一项分析报告称，与没有癌症的人相比，癌症幸存者的生物年龄似乎更高。该研究评估了生物年龄与癌症患病率和4年内全因死亡率在癌症幸存者中的关联，这些幸存者接受了放射治疗、手术或化疗，与无癌症个体进行了比较，考察了九个衰老指标，包括不同的表观遗传时钟和与年龄相关的临床标志物，如血液化学水平和血压。
分析显示，与无癌症个体相比，癌症幸存者更可能有一系列合并症，包括高血压、心脏疾病、中风、关节炎和糖尿病。总体而言，在多变量调整后，癌症幸存者在九个衰老构建指标中的四个表现出显著更大的年龄加速。
当按治疗类型查看幸存者的死亡率时，几个衰老指标的较高水平与4年内较高的全因死亡率相关。某些衰老指标与死亡率之间的关联在那些接受过化疗的人中似乎最为显著，与那些没有接受化疗的人相比。
这项和其他研究表明，可能正是旨在延长生命的癌症治疗加速了幸存者的衰老过程，并增加了患者发展出一系列其他疾病的风险。
2021年的一项大型研究发现，在1970年至1986年间被诊断为儿童癌症并接受包括化疗、放疗和手术在内的各种治疗的10,000多名成年幸存者中，与没有癌症史的兄弟姐妹相比，幸存者患慢性疾病的几率约为三倍。患两种慢性疾病的几率几乎高出五倍。患严重或危及生命的疾病（如充血性心力衰竭或第二种癌症）的风险甚至更大——大约高出八倍。
当查看癌症类型时，那些在儿童时期被诊断为骨癌、脑癌或脊髓肿瘤，或霍奇金淋巴瘤的人面临发展严重慢性疾病的最高风险——骨肿瘤幸存者几乎高达40倍，中枢神经系统肿瘤为12.6倍，霍奇金病约为10倍。
值得注意的是，随着幸存者年龄增长，他们似乎继续积累更多慢性疾病——这一趋势"似乎没有达到平稳期"，作者写道。
另一项2025年的分析专注于放射治疗的影响，并预测了儿童癌症幸存者在治疗后发展八种疾病的风险。这些包括六种与衰老相关的疾病——乳腺癌、结肠癌、心力衰竭、心肌梗死或冠状动脉疾病、瓣膜病和中风——以及两种危及生命的继发性癌症——胶质瘤和肉瘤。在将1970年至1999年间诊断的幸存者按放射治疗暴露和年龄相关因素分组后，该团队预测了存活5年的患者的长期结果。
到大约47岁时，20%的5年癌症幸存者已经发展出八种疾病中的至少一种。普通人群几乎需要再过18年才能达到这一阈值——到65岁时，20%的普通人群已经发展出至少一种疾病。当癌症幸存者达到65岁时，预计55%将发展出至少一种疾病——与普通人群相比，风险高2.7倍。
虽然放射治疗带来更大的风险并导致更早出现与衰老相关的疾病，但未暴露于放射的幸存者仍然比普通人群早13.5年发展出与年龄相关的疾病。
综合这些发现，"确实让我怀疑癌症诊断或治疗暴露是否可能引发第一次加速衰老爆发"，研究认为这可能自然发生在约44岁，然后在60岁时再次发生，哈佛医学院流行病学家、儿科助理教授詹妮弗·M·耶（Jennifer M. Yeh）博士说。
研究现在还指出了可能导致癌症幸存者加速衰老的分子层面过程，有助于解释在许多长期幸存者中观察到的更快衰老轨迹。
衰老的一个关键标志是体内衰老细胞或"僵尸细胞"的自然积累。这些受损细胞已停止分裂并具有多种影响：它们分泌增加炎症的分子，阻止肌肉和组织再生，干扰参与营养吸收的细胞过程，并以可能触发突变的方式改变DNA。
研究人员开始探究癌症幸存者是否以及为什么似乎更早遇到这些衰老标志。在去年发表的一项证据综述中，专家强调了化疗和放疗如何通过触发肿瘤细胞衰老来抑制肿瘤，但也可能对附近健康细胞产生同样影响。结果是整体衰老细胞增加，这些细胞在体内滞留，加速衰老。
"使用化疗等治疗方法，我们有杀死癌症的药物，但也破坏了一些关键修复机制，或可能诱发更快损伤的机制，这导致更多损伤、更少修复以及生物衰老速度的改变，"塞德拉克说。
虚弱因素
在她职业生涯早期，作为一位与儿童白血病和脑肿瘤幸存者一起工作的物理治疗师，田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）的教员克尔斯滕·内斯（Kirsten Ness）博士认识到了她患者中早期衰老的迹象。
"他们看起来像老年人。他们有白发。他们有皱纹。他们瘦肌肉质量低。他们力量减弱，"内斯说。
内斯成为了一名流行病学家，并建立了圣裘德人类表现实验室，研究人员在那里测量儿童癌症幸存者的身体能力和运动。内斯领导了一个研究团队，评估了成年儿童癌症幸存者中的虚弱——一种在80岁以上人群中常见的对疾病和伤害的易感性增加——这些幸存者在研究开始时年龄跨度为18-45岁，平均年龄为30岁。她依靠琳达·弗里德（Linda Fried）开发的弗里德虚弱指数，该指数评估自我报告的精疲力竭、意外体重减轻、虚弱、行走速度缓慢和身体活动量低。
当幸存者5年后回到人类表现实验室进行评估时，他们的虚弱患病率从6.2%几乎翻倍至队列的13.6%，内斯称之为"在那个年龄段令人震惊的"。2013年的一项研究发现，7.9%的儿童癌症幸存者在三十多岁时表现出虚弱。
与一般人群中65岁或以上成年人的虚弱患病率估计值近10%相比（尽管这一估计值可能因研究而异），这些年轻幸存者中13.6%的虚弱患病率似乎值得注意。
"我们的30岁幸存者使用她的表型表现出比衰老队列更高的虚弱患病率，"内斯说。
重要的是，内斯及其同事还发现，研究开始时已经虚弱的幸存者比那些尚未虚弱的幸存者更可能死亡（风险比为3.53），并且虚弱使儿童癌症幸存者更容易出现早期认知能力下降——这是托帕利安非常了解的问题。
在二十多岁后期，托帕利安刚刚完成她的健康促进教育博士学位，正在每周工作80小时，当她的急性髓系白血病再次猛烈复发。尽管治疗有效，但她的化疗和免疫治疗方案影响了她回忆单词和形成句子的能力。
虽然现在好多了，"我不能说我已经完全恢复到以前的状态，"托帕利安说。
应对长期幸存者的护理
尽管癌症幸存者的预期寿命逐年改善，但耶在2020年的研究表明，与没有癌症史的人相比，儿童癌症幸存者仍然往往预期寿命较低。例如，对于在1990年代被诊断和治疗的儿童，耶及其同事预测，那些在诊断后存活5年的幸存者预期寿命为57.1岁，而普通人群为66.3岁。
加速衰老过程以及随之而来的慢性疾病和身体虚弱的早期发作，至少部分是造成这一生存差距的原因。
可能减缓衰老进程的药物，如清除衰老细胞的senolytics（抗衰老药），可能有助于减缓癌症幸存者的这一过程。一项针对绝经后乳腺癌患者的临床试验正在研究运动和一种名为非瑟酮（fisetin）的营养补充剂的组合是否可以消除衰老细胞并预防虚弱。但内斯表示，在获得更多人体数据之前，"我不知道我是否确信。"
除了治疗外，患者和医生可以密切合作，解决干扰日常生活的与年龄相关的症状和慢性疾病。
"我们知道运动有效，"塞德拉克说，她还发现虚弱的风险因素包括缺乏力量训练和久坐不动的生活方式。"实验室研究表明，运动对一些我们认为也被化疗和放疗改变或破坏的通路具有抗衰老效果。"
但由于幸存者患继发性癌症和其他慢性疾病的风险升高，幸存者可能很难找到一位了解他们特定挑战和需求的初级保健医生。例如，因淋巴瘤接受胸部放疗的幸存者应该更早、更积极地进行乳腺癌筛查，而接受腹部放疗的幸存者应该更早进行结肠癌筛查。
"与初级保健医生对常规患者群体的培训相比，幸存者的继发性癌症筛查是不同的，"斯坦福医学院初级保健和人口健康临床助理教授伊莱娜·瑞秋·尤尔基耶维奇（Ilana Rachel Yurkiewicz）博士说。但"大多数初级保健医生不会知道这种早期筛查的细微差别，因此根据指南，这种情况往往不会发生。"
托帕利安可以证实这一点。她在克利夫兰接受了第一次急性髓系白血病诊断的治疗，后来成为辛辛那提大学肿瘤初级保健诊所的患者，然后在那里受雇。但在她的急性髓系白血病复发后，她在接受维持化疗期间住在另一个城市，那里的初级保健医生缺乏治疗幸存者的经验。
"随着我的病情越来越严重，我无法进行MRI检查。我无法进行X光检查，"托帕利安说。作为急性髓系白血病幸存者，她患肺炎和中性粒细胞减少症（neutropenia）的风险更高，因此她的诊断需求超过了典型患者。她的初级保健医生告诉她去急诊室。
作为一名专注于癌症幸存者长期福祉的研究人员，托帕利安经常与不了解自己特定脆弱性的幸存者会面。她说，许多人被在肿瘤学和初级保健之间穿梭，缺乏协调或敏感性——这需要改变。
托帕利安正在尽自己的一份力量推动关于肿瘤学初级保健对年轻幸存者益处的研究，在今年的美国临床肿瘤学会年会上展示她的发现。她的努力正值美国国家癌症研究所专注于幸存者知情初级保健的工作组完成其第一年之际。
"当我们治疗后生活数十年时，我们需要知道如何处理[可能发生的事情]的提供者。我们中的许多人甚至不知道可能发生什么，"托帕利安说。"我们如何在治疗后照顾人们的一生，因为癌症在治疗结束后并不会停止？"
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