摘要： 一项新研究揭示，阿尔茨海默病不仅涉及淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结，更源于脑细胞间通信的中断。科学家利用先进成像和计算模型，在分子水平绘制了神经元与胶质细胞的相互作用图谱。他们发现了SEMA6D-TREM2信号通路，该通路有助于小胶质细胞清除有害的淀粉样蛋白沉积。这一突破突显了细胞间通信作为潜在治疗靶点的重要性，为减缓阿尔茨海默病进展提供了新途径。
关键事实
- 通信机制发现： 神经元和胶质细胞依赖特定通信通路，而这些通路在阿尔茨海默病中发生崩溃。
- 新靶点确认： SEMA6D-TREM2信号通路能增强小胶质细胞清除淀粉样蛋白的能力。
- 治疗潜力： 细胞间通信可作为药物开发的新型分子靶点。
消息来源： 俄亥俄州立大学
由俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心和医学院领导的研究团队，深入探索了脑细胞通信方式，为阿尔茨海默病进展提供了全新见解。
多学科研究团队采用先进成像和计算模型，分析了人脑中神经元及其支持性胶质细胞之间的“通信”。该方法突显了大脑细胞网络的互连特性。许多细胞间通信通路涉及细胞膜蛋白，这些蛋白常被视为有前景的治疗干预靶点。
“通过在分子水平绘制这些细胞相互作用图谱，我们识别出可能对神经退行性疾病的起始和进展至关重要的关键通路，”研究合著者、俄亥俄州立大学神经科学研究所说神经遗传学部和神经生物学老化与复原力中心主任奥斯卡·哈拉里博士表示。研究结果发表在《科学转化医学》期刊上。
哈拉里博士同时担任俄亥俄州立大学神经病学赫伦·C·柯尔茨副教授，他补充道：“这一见解对开发有效疗法至关重要，因为‘细胞间通信’可作为药物开发的诱人分子靶点。许多细胞间通信通路包含细胞膜蛋白，这些蛋白常被视为有潜力的治疗靶点。”
哈拉里博士于2024年初加入俄亥俄州立大学，完成了他在华盛顿大学医学院启动的研究手稿。他与研究合著者、纽约哥伦比亚大学瓦哲洛斯内外科医学院病理学和细胞生物学副教授金泰完博士进行了同等贡献的合作。
金泰完博士表示：“我们的研究表明，阿尔茨海默病不仅由斑块和缠结驱动，还源于脑细胞间通信的崩溃。通过揭示SEMA6D-TREM2通信通路，我们发现了一种增强小胶质细胞淀粉样蛋白清除功能的新方法，并有望减缓阿尔茨海默病的进展。”
该研究还包括俄亥俄州立大学综合癌症中心的研究人员，以及来自澳大利亚、韩国、麻省总医院、哈佛医学院、印第安纳大学医学院和显性遗传性阿尔茨海默病网络的合作者。
资金支持： 本研究获得美国国家老龄化研究所、国家神经疾病和中 stroke研究所、国防部、陈·扎克伯格倡议、阿尔茨海默病协会、德国神经退行性疾病中心、劳尔·卡雷亚神经病学研究所、日本医学研究开发机构、韩国保健产业振兴院、西班牙卡洛斯三世健康研究所、加拿大卫生研究院、加拿大神经退行性疾病与老化联盟、加拿大脑基金会、魁北克卫生研究基金会、亚利桑那州卫生服务部、亚利桑那州生物医学研究委员会以及迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会的资助。
关于本神经病学与阿尔茨海默病研究新闻
作者： 艾琳·斯卡希尔
消息来源： 俄亥俄州立大学
联系方式： 艾琳·斯卡希尔 – 俄亥俄州立大学
图片说明： 图片由神经科学新闻提供
原始研究： 闭源访问。
“系统分析细胞通信揭示SEMA6D-TREM2在调节阿尔茨海默病小胶质细胞功能中的作用”，作者：奥斯卡·哈拉里等，《科学转化医学》
摘要
系统分析细胞通信揭示SEMA6D-TREM2在调节阿尔茨海默病小胶质细胞功能中的作用
由膜受体及其配体介导的细胞间通信对大脑稳态至关重要，并可能促成阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病。
为找出与AD相关的通信失调，我们基于67名临床和神经病理学特征明确的对照者和AD脑捐赠者（来自Knight阿尔茨海默病研究中心和显性遗传性阿尔茨海默病网络队列）的单细胞核转录谱，重建了通信网络。
我们预测TREM2及其他AD风险基因在AD中介导神经元-小胶质细胞通信的作用。我们识别出一个通过TREM2和神经元SEMA6D介导神经元-小胶质细胞通信的基因网络，并预测该网络在AD晚期阶段被破坏。
利用人脑空间转录组学，我们观察到SEMA6D-TREM2通信基因网络在淀粉样蛋白β斑块和SEMA6D表达细胞附近被激活。
通过人脑组织免疫染色，我们发现SEMA6D与淀粉样蛋白β斑块及TREM2激活的小胶质细胞共定位。此外，我们发现斑块附近SEMA6D丰度随疾病阶段进展而降低，这与斑块附近小胶质细胞激活减少相关。
这些发现表明，SEMA6D信号的缺失损害了小胶质细胞激活和淀粉样蛋白β清除。为验证这一假设，我们利用TREM2基因敲除人诱导多能干细胞衍生小胶质细胞，观察到SEMA6D以TREM2依赖方式诱导小胶质细胞激活和淀粉样蛋白β斑块吞噬作用。
总之，我们证明表征细胞通信网络可为AD生物学提供见解，为理解AD遗传风险提供额外背景，并发现先前未知的治疗靶点和通路。
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