一项由惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和苏黎世大学（University of Zurich）的研究人员在《自然》（Nature）杂志上发表的研究揭示了供体年龄如何影响干细胞移植的长期成功，最终解决了关于移植后细胞行为的50年谜团。通过追踪移植后长达30年的干细胞行为，这项研究提供了新的见解，可以改善供体选择和患者预后。
了解干细胞移植
干细胞移植，通常称为骨髓移植，是一种用于治疗严重血液相关疾病的救命手术，包括某些类型的癌症如白血病和淋巴瘤。这些疾病会破坏人体血液和免疫系统的正常功能，使其变得无效或有害。每年全球有超过100万人被诊断出患有血液癌症，对于这些患者来说，干细胞移植可能是唯一的治愈选项。2021年，美国进行了超过22,000例造血干细胞移植。
在这种手术中，患者首先接受化疗或放疗，以摧毁其骨髓内的缺陷细胞。然后，来自供体的健康造血干细胞被注入患者的血液中。如果成功，这些干细胞会迁移到骨髓并开始复杂的再生过程，生成整个血液和免疫系统所需的红细胞、白细胞和血小板。虽然干细胞移植已经使用了半个多世纪，但其结果差异很大。供体的兼容性、年龄和基因差异等因素会影响移植的成功率，使这一过程复杂且高风险，有可能出现并发症。历史上，医学界对移植细胞在患者体内长期行为的理解有限。现在，惠康桑格研究所健康信息学主任迈克尔·斯宾塞·查普曼博士（Dr. Michael Spencer Chapman）和他的团队正在揭示移植在细胞水平上的新见解。
“当你接受移植时，就像是给你的血液系统一个新的开始，但这些干细胞实际上发生了什么？直到现在，我们只能引入细胞，然后监测血液计数以寻找恢复的迹象。”查普曼说。
供体年龄如何影响移植成功率
该团队分析了从10对供体-受体兄弟姐妹中采集的超过2,800个血液样本的基因组序列，这些样本采集于移植后最多31年。在年轻供体（18-47岁）的移植中，多达30,000个干细胞成功植入并继续长期贡献血液生产。相比之下，老年供体（50-66岁）的移植显示出十倍的减少，只有1,000-3,000个干细胞存活并在长时间内维持功能。植入的干细胞保留了产生多种血液细胞类型的能力，包括髓系细胞和B淋巴细胞和T淋巴细胞；然而，研究团队发现个别克隆往往偏向于一种成熟的血液细胞类型，这可能影响移植后的免疫系统适应性。此外，移植的干细胞在克隆多样性方面比供体细胞加速老化10-15年，主要是由于干细胞多样性的下降。
髓系细胞
髓系细胞包括多种细胞类型，如红细胞（携带氧气）、血小板（帮助血液凝固）和参与免疫反应和炎症的各种类型的白细胞。
B淋巴细胞
B淋巴细胞是一种白细胞，参与适应性免疫系统。它们负责产生特异性靶向和中和病原体（如细菌和病毒）的抗体。它们还发展成为记忆B细胞，提供长期免疫力。
T淋巴细胞
T淋巴细胞是另一种白细胞，对适应性免疫反应至关重要。它们参与识别和摧毁感染或癌变的细胞，包括各种亚型，如辅助T细胞（协助其他免疫细胞）和细胞毒性T细胞（直接杀死感染细胞）。
通过绘制经受选择压力的移植细胞中的体细胞突变和表观遗传变化，该研究建议识别关键的基因途径可以帮助增强植入细胞的多样性和韧性。这一见解可以指导未来在供体选择和移植前条件策略方面的改进。
“在这项研究中，我们追踪了一个单一样本几十年的变化，揭示了一些细胞群体的衰退而另一些则占据主导地位，塑造了患者的血液系统。详细了解这一过程令人兴奋。”查普曼说。“研究强调，年龄不仅仅是一个数字——它是移植成功的重要因素。我们希望继续探索影响长期造血干细胞动态的其他因素，以优化供体选择和受体骨髓环境，实现最佳的长期干细胞功能。”苏黎世大学医学肿瘤学系主任马库斯·曼兹博士（Dr. Markus Manz）表示。
研究团队希望他们的研究能够使他们识别出哪些基因携带在移植过程的不同阶段富集的体细胞突变或表观遗传变化。“我们认为，找到使某些干细胞比其他干细胞更繁荣的基因是可能的——这些基因理论上可以被利用来提高移植手术的成功率。”惠康桑格研究所高级组长兼癌症、衰老和体细胞突变负责人彼得·坎贝尔博士（Dr. Peter Campbell）表示。
研究结果表明，供体的年龄对移植结果有巨大影响。这与著名的造血干细胞移植慈善机构安东尼·诺兰（Anthony Nolan）决定降低其干细胞登记的招募年龄至16岁一致，旨在为需要无关供体的患者提供尽可能好的移植结果。
参考文献： Spencer Chapman M, Wilk CM, Boettcher S, et al. Clonal dynamics after allogeneic haematopoietic cell transplantation. Nature. Published online October 30, 2024. doi:10.1038/s41586-024-08128-y
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