衰老是男性生殖健康的一个重要风险因素，一生中暴露于风险因素会破坏睾丸功能和精子发生，进而导致精子异常并影响下一代的健康。
寻找可靠的精子衰老生物标志物可以指导生殖决策，但决定精子在衰老过程中适应性的分子机制仍不清楚。
犹他大学医学院副教授陈琪博士专注于精子生物学和表观遗传学的研究，尤其关注RNA生物学。他最近的工作揭示了精子中一类先前隐藏的小非编码RNA景观，该景观在小鼠和人类中形成了衰老特征。
将精子衰老的研究焦点从DNA转向RNA
精子细胞衰老最重要的分子标志是什么？
细胞衰老由相互关联的“衰老标志”驱动，包括基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白稳态丧失和线粒体功能障碍等。
陈琪说：“线粒体状态改变和氧化应激是精子衰老的已知标志。我认为它们在两个层面很重要：首先，它们影响精子能否成功使卵子受精；其次——并且可能更具影响——它们可以重塑精子传递给胚胎的‘信息包’，对下一代产生潜在影响。”
传统上，精子衰老研究集中在DNA上。一生中持续的氧化应激会改变精子细胞的基因组和表观基因组，破坏DNA，损害DNA修复途径，并修改基因表达。衰老还会产生可遗传给后代的DNA和表观遗传突变，增加疾病风险。
陈琪解释说：“最近，我们和其他人表明，成熟精子也携带大量带有化学修饰的RNA。‘精子RNA代码’作为一个灵敏的传感器，动态响应父体环境和父体衰老。”
陈琪和他的同事已经确定，重写精子RNA代码可以改变基因调控，改变胚胎的发育轨迹，从而影响后代的健康。
目前对精子衰老的认识：
- 侧重于随年龄增长的遗传和表观遗传变化。
- 受到精子携带大量RNA（构成精子RNA代码）这一发现的推动。
父亲年龄影响后代健康
目前我们对父亲/精子年龄如何影响后代健康了解多少？
父亲年龄较大与不良妊娠结局和新生儿并发症有关，例如流产风险增加、出生体重过低和新生儿预期寿命缩短。
父亲年龄较大也与遗传疾病有关，这可能是由于精子细胞中随年龄增长而增加的突变。先天性异常、癌症、代谢疾病和神经发育疾病的风险也随父亲年龄增加而增加。
陈琪解释说：“从机制上讲，这些后果可归因于DNA的改变（例如累积的DNA突变），或表观遗传机制——其中精子提供调节分子（如RNA）来影响早期胚胎——或两者兼而有之。”
他继续说：“在我们最新的研究中，我们发现将模拟‘衰老’精子特征的RNA混合物导入胚胎干细胞，会重编程与线粒体功能、代谢和神经退行性疾病相关的基因表达途径。这表明年龄较大父亲的精子RNA代码的改变作为一个直接因子，偏向早期发育轨迹——可能通过与胚胎中多层分子机制相互作用。”
衰老精子如何影响后代：
- 通过遗传或表观遗传变化增加疾病风险。
- 改变的RNA在早期胚胎发育过程中重编程基因表达通路。
一个表征精子衰老的“时钟”
能否详细说明你们开发来衡量精子衰老的RNA衰老时钟？是否存在细胞衰老加速的关键窗口，哪些因素影响这一点？
核糖体RNA衍生的小RNA（rsRNA）在精子头部被发现，是陈琪及其同事描述的“衰老时钟”的关键。“随着年龄增长，较长的rsRNA片段累积，而较短的片段减少，”陈琪解释道。
RNA生物发生或加工随年龄的变化可以解释在小鼠和人类中观察到的rsRNA进行性重塑。
陈琪说：“这种信号只能通过PANDORA-seq发现，这是一种先进的测序方法，克服了RNA修饰引起的检测偏差，从而能够捕获以前无法检测到的小RNA种类。”
对小鼠精子头部小非编码RNA在整个生命周期中的变化进行图谱分析，揭示了tRNA衍生的小RNA和rsRNA随时间的非线性变化。
陈琪指出：“存在衰老过程似乎加速的关键窗口。PANDORA-seq在小鼠精子RNA谱中发现了一个‘衰老悬崖’，出现在中年期（约50-70周龄，大致相当于人类40-50岁）。”
“我们目前还不知道rsRNA长度的渐进变化与这个突然的‘悬崖’之间的确切分子联系。我们假设渐进性变化是前兆，悄悄累积直到将系统推过临界点，”他说。
细胞衰老的标志，如线粒体功能的变化或氧化应激的累积，可能导致rsRNA的增量变化级联成“悬崖状”变化。
两个相同日历年龄（即活了相同年数）的个体可能在他们的精子中具有完全不同的分子衰老轨迹，因为精子RNA代码被认为反映了父体的经历。
通过将精子衰老重新定义为生物过程而不仅仅是日历过程，这项研究塑造了我们对男性生殖健康的理解。
陈琪博士说：“一个能准确反映精子生物年龄的RNA生物标志物对生殖决策非常有帮助，为精准医学和关注后代健康的预防保健打开了新的大门。”
精子头部的RNA测序显示：
- rsRNA长度随年龄逐渐变化，形成一个分子“时钟”。
- rsRNA和tsRNA在中年出现快速、剧烈的转变。
精子衰老研究的未来展望
陈琪和他的同事希望研究饮食、生活方式或药物干预是否可能减缓或逆转精子中的RNA衰老特征。由于精子RNA代码是动态的，并由切割、修剪和修饰特定RNA的酶塑造，影响这些酶的因素可能改变RNA代码。
“我们想确切地确定具体的生活方式因素（如体重指数、运动、饮食、抗氧化疗法）是否以及如何积极影响精子衰老的生物过程，”他说。
他们还在寻找导致rsRNA长度随年龄变化背后的分子调控因子。“识别这些因子可能带来治疗进展，有可能逆转精子的衰老状态，”陈琪说。
这项工作的下一步是：
- 确定导致rsRNA随年龄变化的分子调控因子。
- 了解生活方式因素是否以及如何影响精子衰老。
总之，精子头部的小非编码RNA随年龄变化，较短的RNA片段减少，较长的RNA累积。这种精子RNA代码的转变创建了一个精子衰老的生物时间线，陈琪及其同事利用它确定了中年衰老加速的关键窗口。
尽管rsRNA进行性变化与突然衰老转变之间的确切分子联系仍未知，但这项工作标志着向基于RNA的精子年龄生物标志物迈出了一步，该标志物可以为生殖决策提供信息。
关键要点：
- 精子RNA代码随年龄变化，并反映父体经历，包括影响生育能力的因素暴露。
- 精子RNA代码随年龄的变化偏向后代胚胎的早期发育轨迹。
- 生命中存在精子衰老加速的关键窗口。
- 寻找精子RNA的分子调控因子可能带来逆转或减缓衰老的治疗进展。
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