在介入性疼痛医学中，基于外泌体的疗法正引起越来越多的关注，因为临床医生正在寻找皮质类固醇、射频消融和细胞治疗之外的再生医学选择。早期的临床前研究表明确实具有与肌肉骨骼和脊柱疼痛相关的抗炎和神经调节作用。然而，这种前景目前被临床营销所超越。目前没有任何外泌体产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于肌肉骨骼或疼痛适应症，在美国的所有治疗性使用都需要新药临床试验申请（IND）、机构审查委员会（IRB）监督以及良好生产规范（GMP）级别的生产。尽管如此，一个平行的自费市场已经扩大，提供“361合规”或“最小化处理”的外泌体用于椎间盘内、硬膜外或关节注射，这直接与FDA指南相冲突。
本综述概述了美国、欧洲和亚洲管理外泌体产品的监管格局；描述了损害产品一致性和效力的主要制造和表征挑战；并审视了当未经批准的生物制品直接向患者营销时所产生的伦理和法医学问题。科学障碍仍然很大，包括异质的分离技术、不稳定的产品特性、未解决的剂量指标以及有限的人体数据。这些差距，加上GMP生产的高经济壁垒，阻碍了外泌体负责任地融入介入性疼痛实践。
- 引言
对再生生物制剂的兴趣在介入性疼痛医学领域迅速扩大。这种转变部分源于对类固醇注射有限持久性、重复消融手术的风险和递减收益的不满，以及寻求根治疼痛原因而非仅仅压制症状的渴望，正如Robinson及其同事最近提到的。富血小板血浆（PRP）、间充质干细胞（MSC）制剂和羊膜制品近年来已进入肌肉骨骼和脊柱领域，其证据水平不一，监管清晰度也不同。外泌体和其他细胞外囊泡现在也被列入该名单。
外泌体是小的细胞外囊泡，携带由亲代细胞释放到细胞外空间的蛋白质、脂质、细胞因子和核糖核酸（RNA）货物。在临床前模型中，它们可以调节炎症、影响免疫细胞行为并支持组织修复。源自MSC和其他细胞类型的外泌体制剂在椎间盘退变、关节突关节炎症、肌腱损伤和神经病理性疼痛模型中显示出令人鼓舞的效果。最近的一篇综述总结了外泌体在下背痛领域的早期工作，并得出结论该领域前景广阔但尚处于初步阶段，几乎所有证据都来自动物研究和少数小型人体报告。尽管有这些发现，外泌体产品已被推广用于临床实践。
美国各地的诊所宣传“外泌体注射”用于治疗背痛、关节炎、神经病变和全身性疾病。营销语言经常暗示这些产品是“FDA注册”、“361合规”或“最小化处理”的，暗示存在一种不存在的监管接受水平。FDA已发布了关于外泌体产品的公共安全通知、涉及外泌体的再生医学疗法消费者警报，并向因营销与不良事件相关的未经批准外泌体产品的特定公司发出了警告信。研究进展与实际应用之间的差距引发了可预见的担忧。对机理上有吸引力的生物制剂的热情正在超越监管途径、生产标准和受控临床试验。对于介入性疼痛医生来说，这造成了一种紧张关系：外泌体可能最终成为再生医学工具箱的一部分，但目前的使用通常不符合适当的规定。
本综述的目的是描述管理外泌体产品的监管框架，回顾限制其当前使用的科学和临床障碍，并强调与介入性疼痛实践特别相关的伦理、营销和经济问题。目的是帮助临床医生立足于已知、未知以及在外泌体能够负责任地整合到肌肉骨骼和脊柱护理之前所需的条件。
- 监管框架
2.1. 美国FDA路径
在美国，外泌体产品属于FDA对人类细胞、组织以及细胞和组织制品（HCT/Ps）的监管框架。这些产品要么根据《公共卫生服务法》第361条进行监管，要么作为生物药物根据第351条进行监管。要符合361 HCT/Ps的资格，产品必须满足多项标准，包括最小化处理、同源性使用以及缺乏全身效应或依赖活细胞的代谢活性。通过满足上述标准，361产品不需要FDA上市前批准，但仍必须遵循良好的生产和感染控制实践。
外泌体制剂不符合这一361类别。它们不是传统意义上的组织，使用实验室方法进行分离和处理，并且其预期效果是调节炎症、促进再生或改变神经信号，这与原始源组织不具有同源性。出于这些原因，外泌体产品被归类为第351条生物药物，需要新药临床试验申请（IND）才能进行临床试验，以及生物制剂许可申请（BLA）才能获得上市批准。
2019年，在患者接受以“外泌体”名义销售的未经批准制剂出现严重不良事件后，FDA发布了关于外泌体产品的公共安全通知。2020年，一份关于包括干细胞和外泌体在内的再生医学产品的消费者警报提醒临床医生和患者，这些产品作为药物、生物制品或医疗器械受到监管，并且在上市前通常需要FDA批准。最近，已向销售“脐带源性外泌体”及类似产品而没有IND或BLA的公司和诊所发出警告信，将其列为未经批准的新药和未经许可的生物制品。这些信函中提出的担忧包括生产不符合良好生产规范（GMP）标准、缺乏经过验证的无菌性和效力检测，以及在没有充分证据的情况下宣传产品对肌肉骨骼疼痛、脊柱疾病或全身性炎症等病症安全有效的促销声明。
2.2. 国际监管格局
在美国以外，监管机构对外泌体疗法采取同样保守的态度。在欧盟，旨在发挥药理学、免疫学或代谢作用的外泌体产品通常作为先进治疗医药产品（ATMPs）进行监管，需要欧洲药品管理局（EMA）的集中授权、完整的化学、生产和控制（CMC）文件、符合GMP的生产以及来自受控临床试验的证据。日本通常将不含活细胞的细胞外囊泡（EV）产品归类为药物而非再生医学产品，接受传统的药品和医疗器械机构（PMDA）审查，并可能基于早期疗效和安全性数据获得有条件、有时限的批准。韩国的食品和药品安全部（MFDS）已发布EV专用指南，同样要求在GMP框架内定义明确的源材料、经过验证的分离和表征方法、非临床药理学和毒理学以及正式的临床研究。
对于介入性疼痛实践，其影响是直接的。在美国，任何临床上合法使用外泌体产品都必须基于真实的FDA IND申请，与特定的生产工艺和适应症相关联，由IRB监督，并得到GMP生产的支持，该生产具有预定义的放行规格以及批次级别的无菌性和质量检测。在缺乏这些特征的情况下，所使用的材料是一种未经批准的生物药物，无论营销声明如何。值得注意的是，用于硬膜外、椎间盘内或关节内注射的“361合规”外泌体的概念不受当前FDA政策的支持，并使临床医生面临重大的监管和法医学风险。
- 科学和临床障碍
即使监管路径清晰且得到统一遵循，仍然存在若干科学和临床障碍限制外泌体准备好在常规疼痛实践中使用。
3.1. 生产可变性和效力
生产从批次到批次保持一致的外泌体产品并非易事。亲代细胞类型、供体特征、培养基、氧张力和预处理都会影响囊泡的含量和功能。分离方法差异很大。差速超速离心、尺寸排阻色谱、切向流过滤和免疫亲和捕获都会产生具有不同纯度、产量和共分离污染物的产品。
国际细胞外囊泡学会（ISEV）发布了MISEV2023，这是一组更新的“细胞外囊泡研究的最低限度信息”，概述了对囊泡表征的期望，包括颗粒大小、标记物谱分析和功能测定。尽管如此，许多关于肌肉骨骼或脊柱疾病中外泌体的研究仍然报告了有限的表征，这使得难以跨研究比较产品或将其转化为临床级生产。
对临床医生来说更重要的是，在疼痛应用中，外泌体产品没有达成共识的效力测定。剂量通常表示为颗粒计数或总蛋白，但这些测量可能不与生物活性相关。功能测定，例如体外抑制炎性细胞因子产生或支持软骨细胞或神经元存活，是朝着正确方向迈出的一步，但仍具有异质性且尚未被验证为临床结果的替代指标。
3.2. 剂量定义和递送
在临床方面，关于剂量和递送的基本问题仍未得到解答。在临床前椎间盘和关节模型中，外泌体以非常不同的颗粒剂量、不同的体积、不一致的时间和重复方案给予。下背痛和骨关节炎的早期人体研究使用了完全不同的指标，这使得设计合理的剂量递增试验变得困难。
介入性疼痛手术增加了另一层复杂性。椎间盘内注射必须应对一个相对无血管、高压的环境，其中注射物的扩散和保留尚未完全理解。硬膜外和神经周围注射将外泌体产品直接暴露于神经组织，引发了关于异常发芽或意外神经免疫效应的理论担忧。关节突关节和骶髂关节注射将外泌体置于滑膜环境中，其中快速清除是可能的。肌腱和韧带注射引发了关于外泌体在机械负荷下如何行为的问题。这些问题都不是无法克服的，但它们突显了这个领域仍处于多么早期的阶段。
3.3. 临床证据差距
从证据的角度来看，用于下背痛和相关疾病的外泌体疗法正处于临床曲线的起点。只有少数临床研究，其中大多数是非对照的、规模小且方法学上异质的。相比之下，基于PRP和MSC的方法虽然仍有争议，但现在在椎间盘源性和关节突关节相关的疼痛中拥有多项随机或至少是对照的研究。在外泌体产品经过精心设计、充分有力、具有明确定义终点和标准化产品的试验中进行测试之前，任何关于疼痛或脊柱适应症临床获益的说法都应被视为假设生成，而非改变实践。
- 伦理、营销和经济担忧
围绕疼痛医学中外泌体疗法的伦理问题与干细胞和其他再生医学产品中已经看到的问题重叠，但也有一些新的曲折。许多自费诊所宣传“干细胞外泌体”或“外泌体再生注射”用于治疗背痛、关节炎、神经病变或全身性炎症。在线内容经常以患者难以理解的方式混合临床前数据、轶事病例报告和通用的再生医学语言。监管术语经常被误用，声称产品是“FDA注册”或“361合规”的作为批准或安全的证据。
FDA和专业协会一再警告，此类营销可能具有误导性且可能危险。患者可能会合理地假设由许可诊所宣传的疗法已按照与批准药物相同的标准进行了审查，而实际上他们正在接受尚未经过正式安全性、剂量或有效性评估的产品。
在这种背景下的知情同意通常是不充分的。如果产品的研究性质、缺乏监管批准以及长期风险的不确定性没有被明确解释，患者的自主权就会受到损害。财务维度也很重要。外泌体注射通常作为自费服务提供，成本高昂，这引发了关于公平性和期望管理的问题。
对于介入性疼痛医生来说，这种局面反映了之前使用羊水和其他生物注射剂时遇到的挑战。临床医生对难治性疾病的新疗法感兴趣是可以理解的。然而，仍然存在专业义务，即准确表述当前证据状态，并在缺乏稳健临床数据时避免受到商业声明的影响。
真正开发外泌体治疗剂成本高昂。GMP规模的生产需要受控设施、经过验证的分离和纯化系统、无菌性和稳定性研究。用于鉴定、纯度和效力的分析测定进一步增加了成本。肌肉骨骼和脊柱适应症的早期临床试验需要支持影像学、实验室监测、长期随访和集中化数据分析。
目前，没有任何FDA批准的外泌体适应症用于疼痛或肌肉骨骼疾病，也没有既定的报销途径。因此，合法的临床开发依赖于可能难以获得的研究资金和行业投资，尤其是当不受监管的自费诊所可以营销“外泌体注射”而无需承担GMP生产、监管提交或严格试验的成本时。这种合规与非合规参与者之间的脱节减缓了每个人的进展。
- 介入治疗医生实用指南
在当前外泌体领域探索的临床医生，最好将每一项决策都建立在透明度和监管基础上。任何用于肌肉骨骼或脊柱适应症的制剂都应附有关于其来源、生产条件和放行检测的清晰文档。如果一家公司无法指定亲代细胞系、供体筛查、培养环境或分离方法，或者无法提供记录无菌性和颗粒表征的分析证书（CA），那么仅此差距就足以质疑产品的合法性。同样的原则适用于监管文件。在美国，合法的临床使用需要有效的IND、IRB批准和可识别的试验申办方。如果没有这些要素，该产品就是一种未经批准的生物制剂，无论“最小化处理”、“361合规”或“FDA注册”等术语在营销文案中出现多少次。
由于用于疼痛的外泌体疗法仍然坚定地处于研究阶段，临床医生应期望证据反映早期试验设计而非确定的临床获益。任何研究性使用都应在公共平台上注册，具有明确的终点和监测计划，并且知情同意应明确说明该疗法未经批准且长期风险和获益不确定。红旗信号，如声称FDA批准、缺乏无菌性数据、严重依赖推荐信或在正式试验之外提供昂贵的纯自费服务，都值得仔细审查。当这些信号出现时，最负责任的做法是诚实地向患者说明科学的现状，并引导他们参加受监管的试验，而不是未受监测的商业注射。
- 结论
外泌体和其他细胞外囊泡代表了治疗难治性肌肉骨骼和脊柱疼痛的一个有前景的生物制剂途径，临床前数据和早期人体报告支持进一步研究。然而，它们目前的临床应用远远落后于商业宣传。监管机构将外泌体归类为生物药物，生产标准和效力测定仍在开发中，严格的临床试验才刚刚开始。在这种情况下，过早的临床采用会给患者和从业者带来可避免的风险。对于介入性疼痛医生来说，采取一种有分寸的立场是合理的：外泌体应被视为研究性而非确定性的疗法，热情应被对证据和监管纪律的遵守所调和。
在写作过程中使用生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明
在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT来改进写作风格并校对任何不一致之处。使用ChatGPT后，作者根据需要审查并编辑了内容，并对出版物的内容承担全部责任。
资助
本研究未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定拨款。
利益冲突
无。
致谢
无。
参考文献
[1] C.L. Robinson, M.P. Stojan【全文结束】