为了达到能够解释自闭症生物学机制所需的深度，必须直接检查人脑。影像技术、基因测序和计算建模推动了神经科学的发展，但它们无法完全展示细胞如何组织、神经回路如何改变或分子通路如何在完整人体组织内运作。对于像自闭症这样的神经发育状况的许多研究问题，死后脑组织仍然是获得明确答案的少数途径之一。
因此，对于研究自闭症及相关状况的科学家来说，脑捐赠是基础神经科学和早期药物发现的关键科学资源。直接获取人脑组织使研究者能够识别与疾病相关的细胞变化，验证分子靶点，并绘制可能适合治疗干预的生物学通路。大规模协调获取这些材料的工作由“自闭症脑网络”负责，这是一个由西蒙斯基金会和西蒙斯国际基金会资助的国际项目，负责收集、处理、储存和捐赠的死后脑组织，以支持全球的研究。
在该网络中工作的科学家之一是卡尔·默里博士。他是加州大学戴维斯分校医学院生理学和膜生物学系的兼职教授，并在加州大学戴维斯分校MIND研究所的自闭症脑网络节点担任组织协调员。默里解释说：“我的研究重点是理解神经发育障碍的细胞和分子基础，以及开发用于神经科学研究的基于抗体的工具。”他的核心工作是接收死后脑捐赠，使用旨在长期研究保存的协议处理它们，并维护样本库，以便将样本分发给经批准的研究人员。
自闭症脑网络在美国和加拿大设有多个采集点，建立了一个资源库，使科学家能够在人脑组织中从细胞、分子和结构层面检查自闭症。
为什么脑组织仍然不可替代
尽管现在可以通过日益复杂的非侵入性方法研究人脑，但这些技术无法取代直接检查组织本身。“虽然有很多研究人脑的策略，例如磁共振成像或脑电图，但这些方法无法直接获取脑组织，”卡尔解释道。“脑组织无法通过其他方式复制，例如使用人工智能、计算机模型或虚拟现实。因此，要研究自闭症在细胞和分子层面的问题，获取脑组织是必不可少的。”
在考虑到自闭症本身的多样性时，这种获取变得尤为重要。这种状况包含了广泛的生物学和行为特征，这意味着需要大量且特征明确的组织库才能捕捉其全部变异性。
自闭症脑网络不指导研究如何进行，但它会评估样本请求，以确保捐赠材料得到最佳利用。这种谨慎至关重要，因为一份脑捐赠可以支持数百项研究，并且在处理得当的情况下可以保持几十年的有效性。迄今为止，该库已包含超过440份脑捐赠。其中超过一半来自自闭症患者或患有与高自闭症风险相关的遗传疾病的个体，以及来自神经典型对照者的组织。
卡尔将其与另一个从死后组织获取中受益匪浅的神经科学领域进行了类比。“从脑组织中能学到很多东西，特别是考虑到这类工作如何推动了其他神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的研究，”他说。“一个多世纪以来，科学家们一直在阿尔茨海默病患者的死后脑组织中观察到典型的神经原纤维缠结和斑块。我们现在已经开发出生物标志物和治疗方法。”
自闭症是一种异质性神经发育状况，与大脑发育和功能的差异有关。其特征是社会交往改变、受限或重复的行为以及异常的感觉处理。共存的神经系统或精神疾病很常见。
在细胞层面理解自闭症生物学
自闭症被广泛认为是一种由遗传和环境因素引起的神经系统疾病。许多个体还经历癫痫、焦虑、智力障碍和睡眠障碍等共存状况，这些都与大脑功能有关。“使用死后脑组织的研究是理解与自闭症及相关状况相关的细胞变化的最直接途径之一，”卡尔说。他强调，这类工作的目的不是消除自闭症，而是加深理解并为个人和家庭提供更多选择。
对生物学的深入理解最终可能转化为更好的支持、更有针对性的干预措施或针对特定生物通路的疗法。它也可能有助于解释为什么自闭症和神经典型个体的感觉处理方式不同，或者为什么某些共存状况只发生在某些人身上。
快速采集和小心保存的重要性
确保捐赠的脑组织适用于高级研究需要精心的规划和迅速的行动。细胞和分子的完整性在死亡后开始降解，因此时机至关重要。“为了保存大脑并最大化组织细胞和分子成分的活性，需要在死亡后大约48小时内进行采集，”卡尔解释说。因此，鼓励家庭提前考虑捐赠事宜，而不是在悲痛期间做决定。一旦通过自闭症脑网络的24小时热线启动捐赠，训练有素的专业人员将管理所有后勤工作。
保存流程旨在维持组织完整性，以支持各种下游分析。互补的保存方法支持分子研究（包括基因组分析）和需要完整组织结构的结构研究。每个样本都经过仔细记录，并记录RNA完整性等质量指标以及基因组特征，以支持可重复的研究。
访问自闭症脑网络组织目录的研究人员可以查看样本制备方案、死后间隔时间、RNA完整性测量值、表型数据和病史。该组织还记录来自家庭的社会轶事历史，提供关于每位捐赠者生活的背景信息，这可能有助于解释生物学发现。同时，来自自闭症或相关神经发育状况个体的所有捐赠都会通过全外显子组和全基因组测序进行基因特征分析。这些资源为研究人员提供了遗传和结构参考数据，有助于将分子风险因素与脑生物学的变化联系起来，支持靶点识别和基于机制的治疗研究。
实验方法
这个广泛的处理框架的价值在于它提供的科学灵活性。不同的保存方法允许研究人员研究大脑生物学的不同方面。“能够利用这些组织进行如此广泛的技术方法，突显了它在识别与自闭症脑组织相关的分子变化方面的用途，”卡尔解释道。新鲜冷冻组织支持生化和基因组分析，包括蛋白质分离、核酸提取和现代单细胞组学技术。轻微固定的组织保留了空间结构，能够进行组织病理学染色、炎症标记物和免疫标记以定位蛋白质。
通过识别自闭症大脑和神经典型大脑之间的分子差异，研究人员可以开始绘制可能与症状和/或治疗靶点相关的生物学通路。
研究已揭示的内容
死后研究揭示了自闭症脑组织中可测量的生物学差异，包括涉及神经元信号、胶质细胞功能和免疫反应的系统中分子活性的改变。早期研究通常分析匀浆化的脑区，提供跨多种细胞类型的平均信号测量。最近的方法允许将组织解离成单个细胞，从而实现细胞类型特异性分析。例如，单细胞核RNA测序研究已经在众多神经元和胶质细胞群中识别出独特的分子模式。其中一些变化似乎是由控制与自闭症风险相关的基因网络的调节因子驱动的。
结构差异也有报道。定量分析表明，某些脑区的结构发生了改变，包括额叶皮层中被称为“吊灯细胞”的抑制性中间神经元减少。这些神经元在维持神经回路中兴奋和抑制的平衡中起关键作用。此外，它们的功能障碍可能导致感觉敏感或癫痫等共存状况。
未来的问题
尽管取得了重大进展，但仍有许多科学问题。研究人员正在努力确定哪些生物学变化是自闭症特有的，哪些是与包括精神分裂症在内的其他精神疾病共有的。另一个主要优先事项是理解自闭症群体内部的变异性。“也会有一些发现可以解释为什么一些自闭症患者伴有智力障碍或焦虑，而另一些则没有，”卡尔指出。“随着时间的推移，这些知识可能支持开发更具针对性的治疗方法，以应对特定症状或潜在生物学机制。”他强调：“通过允许我们直接检查自闭症患者大脑中发生的变化，这些捐赠的组织极其宝贵。我们希望它能增进我们对自闭症神经生物学的整体理解，进而更好地了解其病因，并改善自闭症患者的生活质量。从对自闭症基础生物学的理解出发，未来将为在世的自闭症患者带来更好的生活。”
获取人脑组织为何重要
对于早期药物发现和转化神经科学而言，获取高质量的人体组织仍然是一项基础资源。它能够识别分子靶点、验证生物学机制并表征疾病异质性——这些都是开发更精确治疗方法所必需的。像自闭症脑网络这样的项目依赖于家庭、临床医生、组织专家和研究人员的协调合作，以确保捐赠的材料能够得到保存、特征化并用于科学研究。对于卡尔和他的同事来说，每一次捐赠都提供了直接接触人脑生物学的机会，为正在进行中的自闭症研究和治疗开发提供了支持。
关于专家
卡尔·默里博士，加州大学戴维斯分校医学院兼职教授。默里博士拥有神经解剖学博士学位，其研究重点是定义神经发育疾病对哺乳动物大脑结构的影响。他特别关注分子和细胞异质性如何定义脑回路。自2025年起，他还担任加州大学戴维斯分校/美国国立卫生研究院神经Mab设施主任，专注于为脑蛋白质组学研究开发可再生、分子定义的结合物。他也是自闭症脑网络的组织协调员。在此职位上，他负责接收即将进行的脑捐赠通知，并积极支持用于研究的异质死后脑组织的收集、保存和分发。
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