研究重点
头颈癌是高度免疫抑制的恶性肿瘤，其特征是肿瘤微环境中过量的免疫抑制因子。这些机制包括：不良调节性T细胞向肿瘤内迁移、抑制所需效应T细胞、产生多种细胞因子以及通过外泌体传递抑制信息。因此，免疫系统的抗肿瘤反应受到抑制，导致肿瘤逃逸。因此，加强患者自身的免疫细胞，同时消除免疫抑制机制至关重要。
由M. Theodoraki教授领导的研究小组正在研究肿瘤细胞外泌体如何确保并维持这种抑制作用，以及如何有效调节免疫抑制性肿瘤微环境。
外泌体在调节肿瘤微环境中的作用
外泌体是病毒大小的囊泡，由所有细胞产生，是细胞间通讯的有效方式。它们以RNA、DNA和蛋白质的形式携带母细胞的多种信息，并能以浓缩形式传递给受体细胞。我们的研究小组表明，头颈肿瘤细胞产生更多的外泌体，这些外泌体向免疫细胞传递各种信息，从而抑制或激活它们。
我们正在研究外泌体与免疫细胞的相互作用及其机制，这些机制包括通过检查点分子的表面接触、从ATP酶促产生腺苷，以及上皮-间质转化。
此外，我们还发现外泌体在其表面运输检查点分子。这些分子与头颈癌患者的临床参数相关，并能影响效应T细胞的功能（Theodoraki et al. Clinical Cancer Research 2017， Clinical & Experimental Immunology 2018）。我们的研究小组正在评估外泌体作为“液体生物标志物”的潜力。
通过光动力疗法及其他标准化疗法调节肿瘤微环境
光动力疗法（PDT）是头颈癌患者姑息治疗的一种选择。借助在肿瘤组织中富集的光敏剂，能量被传递到肿瘤中，诱导肿瘤细胞清除。该疗法短期内引起肿瘤细胞死亡并伴有局部炎症反应，长期则激活免疫系统。了解抗肿瘤免疫反应的具体机制有助于进一步改进光动力疗法（Theodoraki et al. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2017， Anticancer Research 2016）。
此外，我们还在研究不同疗法如何影响外泌体的货物（cargo）和活性，以及它们能否提示治疗反应。
离体调节肿瘤微环境
为了有针对性地改变肿瘤微环境，我们建立了一种特殊的离体肿瘤模型，可以用免疫活性物质（如TLR3配体或检查点抑制剂）处理患者的肿瘤。目标是增强抗肿瘤免疫反应，具体通过：
a) 促进效应T细胞迁移
b) 抑制调节性T细胞迁移
这是通过调节趋化因子和细胞因子组合及外泌体，并研究分子生物学信号通路来实现的。其中，巨噬细胞因大量产生免疫抑制分子（如COX2、CXCL12和CCL22）而发挥特殊作用。
出版物
PubMed上的当前出版物列表
研究组成员
- 自然科学博士候选人 Linda Hofmann
课题：肿瘤相关外泌体作为头颈癌“液体活检”的相关性
- 医学博士候选人 Inga Beccard
课题：头颈癌患者肿瘤源性外泌体（TEX）对T细胞的免疫抑制效应（与Schuler教授合作项目）
乌尔姆大学实验医学博士生奖学金获得者
- 医学博士候选人 Jan Schröder
课题：外泌体对头颈癌患者调节性B淋巴细胞的影响（与Schuler教授合作项目）
乌尔姆大学实验医学博士生奖学金获得者
- 医学博士候选人 Marie Waizenegger
课题：头颈癌患者循环外泌体对上皮-间质转化的影响
乌尔姆大学实验医学博士生奖学金获得者
- 医学博士候选人 Charlotte Kötting
课题：姜黄素对头颈癌肿瘤微环境免疫抑制谱的影响
- 医学博士候选人 Valentin Medyany
课题：头颈癌患者唾液中外泌体的免疫抑制作用
乌尔姆大学实验医学博士生奖学金获得者
- 医学博士候选人 Florian von Strachwitz
课题：建立直接肿瘤特异性外泌体染色以评估头颈癌患者的肿瘤负荷
- 牙医博士候选人 Janina Matheis
课题：头颈癌患者外泌体及相应肿瘤样本中肿瘤标志物的评估
研究资助
- 德国研究基金会（DFG）研究奖学金（2016-2018）
- 2018年符腾堡癌症奖青年奖，德累斯顿拜耳基金会
- 欧洲癌症研究协会2018年、癌症免疫治疗学会2016年、美国免疫学家协会2017年和2018年奖项
- 2018年头颈肿瘤研究基金会Alexander-Karl奖
- 2018年德国免疫与靶向治疗学会临床科学奖
- DFG项目资助2019-2021
- Walter Schulz基金会研究资助
- Brigitte und Dr. Konstanze Wegener基金会2020年研究资助
- 德国癌症援助基金会2021-2024年研究资助
合作者（按字母顺序）
David L. Bartlett, MD：匹兹堡大学外科肿瘤学系
Soldano Ferrone, MD：哈佛医学院外科系，波士顿
Nick Giannoukakis, MD, PhD：匹兹堡大学病理学系
Edwin K. Jackson, PhD：匹兹堡大学药理学与化学生物学系
Monika Pietrowska, PhD：格利维采肿瘤研究所
Prof. Dr. Ramin Lotfi：乌尔姆大学医院输血医学/德国红十字会
Saumendra Sarkar, PhD：匹兹堡大学微生物学与分子遗传学系
Prof. Dr. Walther Vogel：乌尔姆大学医院遗传学系
Theresa L. Whiteside, PhD, MD：匹兹堡大学病理学系
联系方式
外泌体研究小组
负责人：Prof. Dr. med. Marie-Nicole Theodoraki
联系地址：
乌尔姆大学医院
耳鼻喉科、头颈外科
Frauensteige 12
89075 Ulm
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