慢性疼痛影响了许多HIV感染者，影响了他们的生活质量和治疗效果，但这一问题仍然是该疾病最具挑战性且未被充分认识的方面之一。
发表在《神经科学杂志》上的一项研究中，研究人员调查了HIV如何在分子层面引发慢性疼痛。研究团队使用小鼠模型，重点关注病毒包膜蛋白糖蛋白120（gp120），揭示了它如何破坏脊髓中的神经信号通路，从而增强疼痛敏感性。
在这次采访中，该研究作者之一Hui-Lin Pan博士讨论了HIV相关慢性疼痛的重要性、gp120在神经系统功能障碍中的作用，以及将这些发现转化为患者有效疗法的挑战和机遇。
凯特·帕克斯（KP）：HIV相关慢性疼痛有多严重？它如何影响患者的长期治疗效果和生活质量？
Hui-Lin Pan医学博士、哲学博士（HLP）：HIV相关慢性疼痛非常普遍，即使在有效抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下也常常持续存在，使其成为HIV感染者中最常见但未被充分认识的共病之一。
其影响远远超出了身体症状，对长期临床结果、心理健康和整体生活质量产生不利影响。这些影响包括身体活动减少、睡眠障碍、心理困扰、绝望感和残疾增加。
慢性疼痛现在越来越被认为是HIV长期疾病负担的核心组成部分，而不仅仅是晚期疾病的并发症。然而，目前对HIV相关慢性疼痛的治疗方法在疗效上仍然有限。
KP：是什么促使你们在这项研究中专注于病毒蛋白gp120？
HLP：我们在这项研究中专注于HIV包膜蛋白gp120，因为临床、病理和实验证据表明它是连接HIV感染与神经系统损伤和慢性疼痛（尤其是神经性疼痛）的关键介质。
gp120是一个强有力的候选者，因为它从感染细胞中大量脱落，并且能够与神经元和胶质细胞上表达的宿主受体相互作用，导致神经毒性。此外，在临床前模型中，将gp120应用于外周神经或脊髓会诱发类似疼痛的行为，进一步支持其在HIV相关疼痛机制中的关键作用。
KP：您认为这种机制在多大程度上是HIV特有的，与其他形式的慢性神经性疼痛相比如何？
HLP：在多种慢性神经性疼痛模型中，α2δ-1相关NMDA受体已成为一个共享的机制靶点，可放大从外周感觉神经元到中枢脊髓神经元的疼痛传递。
在某些情况下，如化疗引起的神经性疼痛和带状疱疹后神经痛（带状疱疹），α2δ-1相关NMDA受体的过度活跃主要局限于外周感觉神经元。相比之下，我们在HIV/gp120引起的疼痛模型中的发现揭示了一种更广泛的失调模式，即外周感觉神经元和中枢脊髓神经元中都存在过度活跃的α2δ-1相关NMDA受体。
这种双位点增强表明，HIV相关神经性疼痛背后存在更广泛和整合的神经可塑性改变。
KP：ART如何影响患者中gp120介导的信号传导和疼痛的持续存在？
HLP：ART已将HIV转变为一种可管理的慢性疾病；然而，它并不能完全中断导致慢性疼痛的gp120介导的信号传导。这一局限性有助于解释为什么即使在ART时代，HIV相关神经性疼痛仍然普遍存在。
ART将HIV复制降低到非常低或无法检测的水平，并减少了包括gp120在内的新病毒和病毒蛋白的产生。然而，它不能根除潜伏的病毒储存库，如巨噬细胞和小胶质细胞，这些细胞可以持续产生低水平的病毒蛋白并以慢性、间歇性的方式释放gp120。因此，即使在病毒被抑制的个体中，gp120介导的信号传导可能仍在继续。此外，ART不能逆转已建立的神经损伤，使先前启动的神经毒性过程维持慢性疼痛状态。
KP：将这些发现从小鼠模型转化为患者面临的主要挑战是什么？
HLP：临床前模型对于阐明特定的机制通路非常有价值，但它们并不能完全捕捉HIV相关疼痛的临床复杂性。许多临床前模型涉及对gp120等病毒蛋白的急性暴露，而人类疾病是一种慢性、多因素的状况，会持续数年甚至数十年。对于HIV感染者来说，慢性疼痛发生在终身使用ART的背景下，暴露于多种病毒蛋白（如gp120和Tat）、并存共病（如糖尿病和药物使用）以及重大社会心理压力因素。
此外，人类慢性疼痛是一种由生物、心理和社会因素之间动态相互作用驱动的涌现现象，这在临床前模型中无法完全复制。此外，小鼠的疼痛评估依赖于反射性行为反应，而人类疼痛本质上是主观的，并受认知和情绪因素的影响。因此，针对单一机制（如NMDA受体过度活跃）可能不足以解决患者疼痛的复杂性。
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