在2019年末，全球最大的生物技术公司之一做出了一个决定，当时它并不知道，这一决定将推动止痛管理新时代的到来。
安进公司(AMGN)决定基本退出脑部药物研究并非偶然。即使在错综复杂的制药世界中，神经科学也以风险高、成本昂贵著称，这些挑战已说服许多研发者将资金投入到其他更有前景的领域。安进加入这一行列后，其部分被解雇的员工在距离公司洛杉矶地区总部不远的地方找到了新工作，加入了由Westlake BioPartners风险投资家创立的一家初创公司。
对Westlake来说，此时正是进入一个已研究了三十年的科学分支的绝佳时机，研究人员已经发现细胞外层的某些纳米级管道在疼痛中起着关键作用。这些"钠离子通道"(sodium ion channels)研究起来很棘手，控制起来更难。但多年缓慢而艰苦的实验终于开始取得回报。
疼痛作为一种几乎普遍的人类体验，长期以来一直是药物研发者的"白鲸"机会。如果有人能找到比阿片类药物更安全的有效止痛药，社会和财务回报将是巨大的。换句话说，对Westlake来说，这是一个明智的赌注——该公司仅凭自身力量，资金相对有限，就在2020年让Latigo Biotherapeutics这家初创公司起步。
"这是一项基本的实验室科学练习，知道在另一边可能有一个类似GLP-1的、价值数百亿美元的市场，"该公司管理总监David Allison在11月下旬的一次采访中表示。
然而，当Westlake团队在次年向其他投资者推介Latigo时，Allison回忆说，他们的反应并不热情。即使是在尖端基因药物有望治愈一系列毁灭性疾病的时候，他们也不愿意押注于止痛药，即使是新型止痛药。"大多数人说：'2021年做止痛药公司？你疯了。'"
五年后，Westlake得到了验证。Latigo在去年3月宣布的融资轮中筹集了1.5亿美元，恰逢Vertex Pharmaceuticals的首款离子通道阻滞剂Journavx在美国上市。尽管花了四分之一个世纪才结出果实，Vertex的工作已经开始重振这个曾被视为"坟墓"的药物研发领域。包括制药巨头礼来(Eli Lilly)在内的一些公司正在效仿其脚步，开发类似的药物。
止痛药研究现在面临关键时刻。要使重大投资继续下去，该领域必须尽快推出除Journavx及其最接近竞争对手之外值得追捧的资产。这证明是困难的，因为测试新止痛药仍然是一个几乎无法克服的任务。
Journavx本身尚未成为一些人所期望的轰动性成功。尽管设计精妙，它的效力似乎仅相当于弱效阿片类药物，这让医生不确定它在何时何地最有用，也让研究人员思考这类药物的效力是否有明确的上限。要制造出更优越的产品是一个令人生畏的前提，可能会劝阻更多研发者甚至尝试。
在华尔街，围绕Journavx的早期热潮已因第一年销售不佳而降温。分析师预计，直到该药物获得更广泛疼痛状况的批准，收入才会大幅增长。
"兴奋肯定存在，"覆盖Vertex的TD Cowen分析师Phil Nadeau说。"但最终，我们需要一些商业开发成功的例子，这种热情才能持续下去。"
罕见的胜利
疼痛极其难以定义和战胜，这不断提醒我们对自己的生物学了解仍然有多少不足。在Journavx之前，美国已有二十多年没有真正创新的止痛药物获批。
Journavx于2025年初获得批准，作为治疗事故或手术后通常出现的短期"急性"疼痛的治疗方法。正如Nadeau所描述的，这是一个"分水岭时刻"，在数百万美国人每年报告滥用处方阿片类药物的时候，提供了一个迫切需要的非成瘾性选择。涉及这些药物的过量死亡人数每年仍在数千人。
医生现在在从膝关节置换到肩部手术再到智齿拔除的各种情况下使用Journavx。4月份，总处方量超过了100万张。
"我们看到了极大的接受度，特别是在那些渴望尽可能远离阿片类药物的机构，"Vertex首席商务官Duncan McKechnie说，他负责监督该药物的推出。"到目前为止，我们对进展非常满意，但要实现全球疼痛治疗的转型，还有很长的路要走。"
高需求并没有使发布过程变得毫无摩擦——或廉价。去年，Journavx是Vertex间接成本激增20%（近3亿美元）的主要原因。Vertex首次采用了大型制药公司的营销策略。它在电视、Instagram和YouTube上购买了广告，并与Jayson Tatum和Alex Smith等知名运动员合作，正在与Lindsey Vonn洽谈。
支出似乎将进一步增长，因为Vertex几周前将Journavx销售团队规模从150人扩大到300人，以说服更多医生常规使用这种药物。
尽管许多药物上市都有学习曲线，但Vertex似乎没有足够快地推动销售以取悦股东。Journavx在其上市第一年仅产生了略低于9000万美元的收入。在大部分时间内，其表现低于分析师预期。
"当然，人们对这种药物的看法不如一年前那么乐观，"Stifel分析师Paul Matteis说。
对Allison而言，Journavx的表现已超出任何人预期。即便如此，有人可能会认为，如果这种药物在拥有一支广泛、更侧重初级护理的销售团队的公司旗下，那么它将更接近实现一些人设定的"从零到十亿需要多少个季度"的蓝天标准。
"投资者正在看这个并说，'如果这在礼来、强生或辉瑞的手中，那就会像卖伟哥一样。它会一抢而空，'"Allison说。"我认为期望之间存在一点错配。"
Vertex明年将从每笔Journavx销售中保留更多收入，因为它将减少用于在保险覆盖前建立需求的免费药物赠送。
然而，分析师认为，与慢性疼痛批准可能带来的资金洪流相比，这只是九牛一毛。慢性疼痛影响的人数要多得多——约四分之一的美国人——而在长期使用阿片类药物方面令人非常担忧。
由于急性疼痛处方本质上非常短暂，这类药物必须快速报销并大规模分发才能产生有意义的收入。"这一切在慢性疼痛中都会改变，"Matteis说。因此，"每个人都仍然相信这是一个巨大的市场，我也包括在内。"
Journavx进入这一 lucrative 市场的机会在去年夏天未能通过坐骨神经痛研究后缩小。它作为慢性疼痛药物的未来现在取决于一项晚期临床试验，该试验专注于糖尿病引起的神经痛，预计将于2027年产生数据。
"Vertex处于一个艰难的境地，"Nadeau说。
凭借手头130亿美元的现金及现金等价物，以及每季度产生30亿美元收入的囊性纤维化药物组合，Vertex有足够的财力在这个危险的市场中艰难前行。同样的情况可能不适用于较小的生物技术公司。
二合一(或三合一)拳击
Journavx还有另一个看似矛盾的问题：它出奇地安全。
这应该是一个明显的优势，除了在神经系统中几乎没有什么是直截了当的。事实上，一些最好的神经元稳定药物也是"最脏的"，意味着它们会大胆地与任何数量的分子伙伴结合。
相比之下，Journavx被校准为只精确打击一个目标，一种称为NaV1.8的钠通道。这相当于在生物学中使用手术刀而不是骨锯。但虽然一个是更优雅的，每个都有取舍。"这种纯净可能是它的致命弱点，即它可能没有真正阿片类药物那样的效果，"Matteis说。
是否可以从NaV1.8抑制剂中挤出更多"汁液"一直是耶鲁大学神经学教授Stephen Waxman的一个挥之不去的问题。Waxman数十年来研究离子通道和一种称为"着火人综合征"(Man on Fire syndrome)的罕见疾病，使他成为疼痛科学领域的权威声音。为了寻找答案，他和同事们设计了一个系统，能够有效地与疼痛感测细胞"对话"。
他们使用配备电极的超薄玻璃移液管，将大鼠神经元连接到能够复制离子通道发出的电脉冲的专用计算机。计算机可以实时调节脉冲，以确定需要多少NaV1.8阻断才能抑制疼痛信号。
他们发现，将电流减少25-50%就足够了。更简单地说：药物不必完美中和通道就能提供足够的止痛效果。
这还不是全部。由哈佛医学院领导的另一项研究观察到，即使大多数(如果不是全部)NaV1.8活性被抑制，一小部分神经元仍在继续发出疼痛信号。这些结果为日益增长的怀疑增添了动力，即至少在某些细胞中，仅针对NaV1.8是不够的。Vertex自己的研究也暗示了这一点。被视为Journavx继任者的药物在去年夏天的关键研究中失败。对一些分析师来说，这一结果不仅削弱了公司止痛业务的前景，还证实开发更好的分子将比之前认为的困难得多。
虽然这样的挑战可能会吓跑竞争对手，但它也提供了一个机会。研究人员怀疑，离子通道调节剂的混合物可能能够突破NaV1.8的上限。他们现在正在探索分层方法，不仅调节该蛋白质，还调节其家族的其他直接成员，如"1.7"和"1.3"，以及更远的亲戚如钾通道。
"我们不是在寻找一种脏药，而是如何可以说，一种受控的混乱，"Waxman说。
"有大量的组合可能性，"他补充道，"所以工作进展缓慢。但这是我们前进的方式之一。"
Ken Harrison将药物组合视为疼痛投资的下一个合乎逻辑的步骤。作为诺和诺德(Ozempic制造商)控股股东Novo Holdings的高级合伙人，Harrison是支持疼痛领域至少四家初创公司的公司的一员，包括礼来在2025年通过价值高达10亿美元的交易收购的SiteOne Therapeutics。
Vertex和SiteOne此前已同意合作开发针对NaV1.7的非阿片类止痛药。在上周的收益报告中，Vertex指出，它继续推进临床前NaV1.7抑制剂，单独使用或与NaV1.8药物配对，用于治疗急性和神经性疼痛。
至少还有另外六家公司拥有NaV1.7研究项目。其中之一是离子通道专家Xenon Pharmaceuticals，该公司因其备受关注的癫痫和抑郁症治疗的积极数据，股价在过去12个月中上涨了近60%。
在止痛领域，Xenon已将其NaV1.7阻滞剂与钾通道开启剂推进到早期人体研究。这位加拿大制药商吹嘘"可能是目前疼痛领域最被低估的管道项目，"Matteis说。
可投资的空间
按照Harrison的说法，SiteOne在2010年成立后不久就进入了Novo Holdings的视线。该公司在远处观望了14年，然后才跳出来领导该生物技术公司的1亿美元融资轮。
Novo Holdings做出这一决定部分是因为Vertex设定的先例，部分是因为SiteOne的领导层和令人鼓舞的早期数据。他们的尽职调查过程中听到的故事也有所吸引。其中一个令人振奋的对话是与一位急诊科医生的对话，他估计，在20年的患者治疗中，他开了超过10,000张阿片类药物处方。
从统计学上讲，其中一些患者上瘾了。有些人可能因此死亡。"这困扰着他，"Harrison说。"我认为他并不是唯一一个有这种经历的人。许多医生对其他药物感兴趣。"
数千万患者迫切需要新的安全药物，这通常对制药商来说是一个不可抗拒的吸引力。然而，疼痛并不像大多数研发领域那样，动物测试或分子标记至少可以提供一些可靠的线索，表明药物可能在人体中有效。它不仅在物种之间差异很大，而且在人与人之间也差异很大，这个黑匣子已经挫败了无数潜在的治疗方法。
这种潜在的风险反映在交易和资金上。除了2010年代出现的一类新型偏头痛疗法外，大型制药公司在这个领域已经很久没有进行太多收购了。支撑Latigo和SiteOne的九位数融资也是异常现象。风险资本对其他追逐疼痛的生物技术公司的资金一直很少。
"我有一位生物制药的决策者告诉我，'如果你想在疼痛研究上投资，你一定疯了，'"Waxman说。
他们有例子可以借鉴。虽然是一种不同的疾病，但精神分裂症也影响了大量人口，仍然是制药商的一个极具吸引力的机会。然而，百时美施贵宝支付数十亿美元收购的一种备受期待的药物，在充斥着仿制药的市场中未能突破，令投资者失望，并导致对其商业潜力的怀疑。
Harrison去年年底表示，虽然他的团队仍然对疼痛机会感兴趣，但他们不太可能再次押注于以NaV1.8为中心的公司。他表示，疼痛药物组合更具吸引力，尽管"我不能说我们已经找到了我们感兴趣投资的组合。"
更广泛地说，开发商数量的增加，以及大型、资源丰富的参与者礼来的近期加入，也使这比18个月前成为一个更复杂的投资前景。Allison认为，像Latigo这样的公司现在更难成立，因为它需要"真正差异化，几乎像肥胖领域一样。"
尽管如此，生物技术投资是以重大波浪形式出现的。单个突破——无论是来自Vertex、礼来还是小型初创公司——都可能带来下一波浪潮。
"有时风险投资者让羊看起来像独立思考者，"Allison说。
更正：此故事的先前版本错误陈述了迄今为止开具的Journavx处方数量，并错误归因了耶鲁大学进行的NaV1.8研究。
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