计算深度探索揭示癌症药物靶点的未知领域
DeepTarget工具可预测癌症药物的直接与间接靶点
桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所的一项新研究显示，若拓展对小分子药物靶点的认知视角，某个人的副作用可能成为另一个人的治疗方案。该研究于2025年11月5日发表在《npj精准肿瘤学》期刊。
"代表我们诸多药物的小分子化合物在自然界中极为罕见，因此并未进化出特定功能，"桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所癌症代谢与微环境项目助理教授桑朱·辛哈博士表示，"学界有时以狭隘视角看待这些药物，仅关注其单一靶点，而将其他效应标签化为'脱靶效应'。采用更全面的视角可揭示：小分子药物在不同疾病和细胞类型中具有多样靶点及效应，我们可借此知识推动更多药物用于更广泛的患者群体。"
辛哈在国家癌症研究所培训期间开始研究小分子药物的可塑性，并开发了名为DeepTarget的计算工具。该工具并未依赖药物化学结构，而是利用癌症细胞中大规模基因与药物筛选实验数据。其数据集涵盖依赖图谱（DepMap）联盟针对371种癌症细胞系开展的1450种药物的综合数据，该联盟旨在绘制癌症脆弱性图谱。
在将DeepTarget对主要癌症药物靶点的计算预测结果与现有药物-靶点数据进行的八项对比测试中，有七项表现优于RoseTTAFold全原子模型和Chai-1等当前尖端工具。研究团队还证实DeepTarget可预测药物对典型非突变靶蛋白或其突变形式的偏好性效应，并确定药物的次要靶点。
科学家通过将DeepTarget对64种已知具有多重靶点的癌症药物的预测性能与现有数据对比，验证了其预测次要靶点的能力。"能够预测这些次要靶点至关重要，因为许多FDA批准药物及临床研发新药均具备此特性，"论文主要作者辛哈指出，"若能将其视为功能而非缺陷，我们便可利用这些靶点提升药物重定位效果。"
为验证研究成果，研究团队开展了两项实验案例研究，包括针对FDA批准的血液癌症药物伊布替尼的研究。既往临床研究显示，尽管该药物的主要靶点——布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）蛋白——在肺部肿瘤中不存在，伊布替尼仍可治疗肺癌。
在与桑福德伯纳姆普雷比斯癌症基因组与表观遗传学项目教授、共同通讯作者阿尼·德什潘德博士实验室的合作中，科学家验证了DeepTarget的预测：伊布替尼通过作用于名为表皮生长因子受体（EGFR）的次要靶蛋白杀伤肺部癌细胞。
"查阅DeepTarget时，若仅聚焦血液肿瘤，BTK是主要靶点；若转向实体肿瘤，EGFR的突变致癌形式则成为主要靶点，这显然是情境特异性靶点的典型案例，"辛哈解释道。研究团队对比了伊布替尼对含与不含癌变突变EGFR的癌细胞的作用效果。携带突变形式的细胞对药物更敏感，证实EGFR为伊布替尼的靶点。
"我们认为该工具在现实场景中的卓越性能，源于其更贴近真实药物作用机制——在直接结合反应之外，细胞环境与通路级效应往往起关键作用，"辛哈表示，"这也凸显DeepTarget作为结构化化学结合方法的补充手段，在加速药物研发与重定位方面的潜力。"
未来，辛哈计划基于团队研究成果开发新型小分子候选药物。"潜在化学物质池远超现代高通量药物筛选能力，"辛哈强调，"改善癌症及相关复杂疾病（如衰老）的治疗方案，取决于我们提升生物学认知能力与疗法调控能力的双重进步。"
该研究由美国国立卫生研究院、国家癌症研究所及桑福德伯纳姆普雷比斯提供支持。国家癌症研究所癌症数据科学实验室创始主任、西达赛奈医学中心转化研究所副主任埃坦·鲁平医学博士为研究资深共同通讯作者。
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