一项纵向研究表明，急性SARS-CoV-2感染期间的特定肠道微生物组特征可以预测长新冠（Long COVID）的风险，为症状群集和潜在生物标志物提供了重要见解。这项研究由Isin Y. Comba、Ruben A. T. Mars、Lu Yang等人进行，并于2024年12月10日发布在预印本平台bioRxiv上。需要注意的是，bioRxiv发布的初步科学报告未经同行评审，因此不应被视为结论性的、指导临床实践或健康相关行为的信息。
背景
长新冠（LC）影响了10%-30%未住院的SARS-CoV-2感染者，导致显著的发病率、劳动力损失和在美国高达3.7万亿美元的经济损失。症状涉及心血管、胃肠、认知和神经问题，类似于肌痛性脑脊髓炎和其他感染后综合征。提出的机制包括免疫失调、神经炎症、病毒持续存在和凝血异常，新兴证据表明肠道微生物组在长新冠病理发生中起作用。目前的研究主要集中在住院患者，限制了其在轻症病例中的普遍性。进一步的研究需要探索门诊人群中的微生物组驱动预测因子，以便针对长新冠的异质性和复杂表现提供定向诊断和治疗。
研究方法
该研究经梅奥诊所机构审查委员会批准，招募了2020年10月至2021年9月期间在梅奥诊所位于明尼苏达州、佛罗里达州和亚利桑那州的地点接受SARS-CoV-2检测的18岁及以上成人。通过电子健康记录（EHR）筛选SARS-CoV-2检测时间表来确定符合条件的个体。符合条件的个体通过电子邮件联系，并获得知情同意。最初招募的1,061名参与者中，有242名因数据不完整、测序失败或其他问题被排除在外。最终队列包括799名参与者（380名SARS-CoV-2阳性，419名SARS-CoV-2阴性），提供了947份粪便样本。
粪便样本在两个时间点收集：检测后的0-2周和3-5周。样本通过隔夜快递冷冻凝胶包运输，并储存在-80°C下进行后续分析。使用Qiagen试剂盒提取微生物脱氧核糖核酸（DNA），并进行目标为每样本800万个读数的宏基因组测序。使用Kraken2进行分类学分析，使用人类微生物组项目统一代谢分析网络（HUMAnN3）进行功能分析。
使用酶联免疫吸附试验（ELISA）测量粪便钙保护蛋白水平，使用逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测SARS-CoV-2核糖核酸（RNA）。临床数据，包括人口统计学、合并症、药物使用和症状持续情况，从EHR中提取。结合微生物组和临床数据的机器学习模型用于预测长新冠并识别症状群集，为该疾病的异质性提供了有价值的见解。
研究结果
该研究分析了从799名参与者中收集的947份粪便样本，包括380名SARS-CoV-2阳性和419名阴性对照。在SARS-CoV-2阳性组中，80名患者在一年随访期间发展成长新冠。参与者分为三组进行分析：长新冠组、非长新冠组（SARS-CoV-2阳性但无长新冠）和SARS-CoV-2阴性组。基线特征显示这些组之间存在显著差异。长新冠组主要是女性，基线合并症比非长新冠组更多。SARS-CoV-2阴性组年龄较大，抗生素使用率和疫苗接种率较高。这些变量在后续分析中进行了调整。
在急性感染期间，各组之间的肠道微生物组多样性存在显著差异。α多样性在SARS-CoV-2阳性参与者（长新冠和非长新冠）中低于SARS-CoV-2阴性参与者。β多样性分析显示各组之间的微生物组成不同，长新冠患者在急性感染期间表现出独特的微生物组特征。特定的细菌分类群，如Faecalimonas和Blautia，在长新冠患者中富集，而其他分类群在非长新冠和阴性参与者中占主导地位。这些发现表明，急性感染期间的肠道微生物组组成是长新冠的潜在预测因子。
对急性期和后急性期之间肠道微生物组变化的时间分析显示，存在显著的个体变异，但没有队列级别的差异，这表明时间变化对长新冠的发展没有贡献。然而，机器学习模型显示，急性感染期间的微生物组数据与临床变量结合时，可以高精度地预测长新冠。微生物预测因子，包括Lachnospiraceae家族的物种，显著影响模型性能。
症状分析显示，长新冠涵盖了异质的临床表现。疲劳是最常见的症状，其次是呼吸困难和咳嗽。聚类分析根据症状共现识别出四个长新冠亚型：胃肠和感觉、肌肉骨骼和神经精神、心肺和仅疲劳。每个聚类表现出独特的微生物关联，其中胃肠和感觉聚类显示出最明显的微生物改变。值得注意的是，Lachnospiraceae和Erysipelotrichaceae家族的分类群在这一聚类中显著富集。
结论
总之，这项研究表明，后来发展成长新冠的SARS-CoV-2阳性个体在急性感染期间表现出独特的肠道微生物组特征。尽管先前的研究已将肠道微生物组与COVID-19的结果联系起来，但很少有研究探索其对长新冠的预测潜力，特别是在门诊队列中。使用包括人工神经网络和逻辑回归在内的机器学习模型，这项研究发现，仅微生物组数据就能比疾病严重程度、性别和疫苗接种状态等临床变量更准确地预测长新冠。关键的微生物贡献者包括Lachnospiraceae家族的物种，如Eubacterium和Agathobacter，以及Prevotella spp。这些发现突显了肠道微生物组作为识别长新冠风险的诊断工具的潜力，从而实现个性化干预。
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