1. 引言
阿尔茨海默病(AD)的病理生理过程被认为在临床痴呆症状出现前许多年就开始发展。当前研究集中在识别AD早期阶段的特征，为此已开发出多种概念。2011年，美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)小组提出了识别"AD临床前阶段"的建议，指的是存在AD生物标志物迹象但无经证实的认知障碍的阶段。NIA-AA分期被细分为反映AD发展路径时间序列的阶段：0期=淀粉样蛋白和神经退行性标志物均为阴性；1期=存在淀粉样蛋白沉积证据(如脑脊液(CSF)淀粉样蛋白β(Aβ)42浓度降低，神经退行性标志物阴性)；2期=存在淀粉样蛋白沉积和神经退行性证据(如CSF tau蛋白浓度升高)；3期=生物标志物模式与2期相同，但也存在"细微认知下降"。
这一模型并非被普遍接受，部分原因是一些研究发现神经退行性在时间上先于淀粉样蛋白沉积。
主观认知功能下降(SCD)—尽管客观认知功能未受损但自我感知到的认知下降—代表了轻度认知障碍(MCI)和AD可能的无症状前阶段。SCD可能存在于NIA-AA"AD临床前"分期中，但不是必需的。然而，这些概念的目标人群确实有重叠。SCD可能在MCI前15年就已出现，并且越来越多的证据表明SCD是痴呆的风险因素和AD生物标志物异常的指标。
由于缺乏概念和方法学共识，关于主观认知和/或记忆症状预测价值的研究受到限制。最近，SCD倡议组织提出了研究SCD的概念框架，包括研究标准和特征，这些应在SCD研究中报告(详见补充材料)。
SCDplus标准进一步增加了识别临床前AD的可能性：(1)记忆而非其他认知领域的主观下降；(2)SCD在过去5年内开始；(3)SCD发病年龄≥60岁；(4)与SCD相关的担忧；(5)感觉表现比同龄人差；(6)认知下降得到信息提供者的确认；以及(如果可用)(7)载脂蛋白E(APOE ε4)基因型的存在；和(8)AD生物标志物证据(定义临床前AD)。
最近的综述总结了当前关于SCD中CSF AD生物标志物的知识，得出结论认为有新兴证据表明生物标志物可以区分下降和稳定的SCD患者，尽管在临床环境中的研究很少，将生物标志物与主观或细微认知下降结合起来的研究也很少。
NIA-AA分期和SCD/SCDplus都是近期概念，需要在纵向临床样本中同时评估，以评估其在预测认知下降和AD型痴呆(ADD)方面的临床效用。
在本研究中，我们在记忆门诊就诊的患者中检查了SCD、SCDplus、SCDplusbio(即SCDplus+APOE ε4和生物标志物)、临床前AD的NIA-AA 0-3期以及MCI，以评估：(1)随时间认知稳定和下降患者的比率(描述性报告)，(2)分类预测认知下降、痴呆和ADD的能力，以及(3)分类中包含的每个特征对预测认知下降和痴呆的个体贡献。
2. 方法
2.1. 参与者
本研究中的所有患者(n=235)均被纳入正在进行的哥德堡MCI临床前瞻性单中心研究，时间跨度为1999年至2013年。在本研究中，纳入标准为年龄50-79岁；经专科临床医生通过访谈评估的、持续≥6个月的自我报告认知下降；基线时有关于CSF生物标志物、SCDplus特征和用于区分SCD和MCI的神经心理学测试的可用数据。可能引起认知障碍的全身性疾病和其他躯体疾病，例如硬膜下出血、脑肿瘤、甲状腺功能减退、脑炎、不稳定心脏病和精神疾病如重度情感障碍(非轻度抑郁障碍)、精神分裂症、物质滥用和意识模糊，是排除原因。在符合纳入标准的250名患者中，235名(94%)接受了随访，因此被纳入分析。
所有患者都居住在瑞典哥德堡地区的扩展区域，并在Sahlgrenska记忆门诊寻求治疗。患者通过初级卫生保健转诊，少数是自我转诊。
健康对照组n=101；平均(SD)年龄65(6)岁；平均(SD)受教育年限12(3)年；平均(SD)简易精神状态检查(MMSE)29(1)，通过信息会议(如老年组织)招募，有些是患者亲属。
2.2. 评估
所有参与者在基线时接受了检查，并完成了至少一次两年一次的随访。基线评估在4-5次患者就诊期间进行。在基线和随访时，由专科医师或注册护士使用先前描述的基于认知筛查工具的算法进行全球退化量表(GDS)认知障碍分期。
知情者(主要是患者的配偶或成年子女)完成了认知障碍问卷，这是一种通过知情者报告识别痴呆相关症状的工具。持证心理学家在两次就诊期间进行了神经心理学测试，每次持续1.5-2小时。使用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表或20项老年抑郁量表评估抑郁症状，分别使用≥10和≥6作为抑郁症状的临界值。
从所有参与者处抽取CSF和全血，使用先前描述的程序和后续分析。简而言之，我们使用酶联免疫吸附试验测量Aβ、总tau(t-tau)和磷酸化tau(p-tau)。使用固相微测序进行APOE基因分型，如前所述。我们使用先前用于预测AD的CSF AD标志物临界值：Aβ42≤482 ng/L；t-tau≥320 ng/L；和p-tau≥52 ng/L。
所有参与者均获得书面知情同意，当地伦理委员会批准了该研究。
2.3. 分类—步骤1：SCD、细微认知下降和MCI
SCD不是通过特定工具测量的，而是基于患者在≥6个月期间主动寻求帮助和自我报告的认知下降，这些在基线临床访谈中进行评估。认知症状的存在和持续时间≥6个月由临床医生在固定研究方案的勾选框中注明。症状的信息者证实不是SCD标准的一部分，但它是SCDplus标准的一部分。
为了区分SCD与细微认知下降/MCI，同时排除与早期AD相关的客观可测量的认知体征，我们使用了我们测试电池中的四个测试，这些测试先前预测了向AD的转化。使用的神经心理学测试如下：视觉对象和空间感知(VOSP；视觉对象感知)电池的轮廓子测试；雷伊听觉言语学习测试(RAVLT；单词列表记忆测试)，即时回忆；波士顿命名测试(BNT；命名测试)；和雷伊复杂图形测试(RCFT)，延迟回忆(视空间记忆)。
虽然最近提出了细微认知下降的操作化定义，但没有明确的标准。我们将患者分类为具有细微认知下降，如果他们在一项神经心理学测试中的得分低于临界值(健康对照平均值的1.5 SD以下)。在两项或更多测试中得分低于临界值的患者被分类为MCI。被分类为细微认知下降或MCI的患者被认为具有"可检测的认知障碍"。其余患者没有低于临界值的得分，被分类为SCD。
分层临界值(低于对照平均值的1.5 SD)：VOSP轮廓16.8/20；BNT 49.3/60(<12年教育)或50.5(≥12年教育)；RAVLT A6 4.6/15(<12年教育)或4.4(≥12年教育)；和RCFT延迟回忆：7.1/36。老年(≥65岁)和年轻(<65岁)对照受试者之间没有显著差异。因此，我们没有按年龄分层临界值。
2.4. 分类—步骤2：SCD亚组和NIA-AA分期
随后，患者根据图1中呈现的算法进行分类(另见补充表1)。
重要的是要注意，虽然NIA-AA 0-2期在痴呆背景下研究时需要不存在客观认知障碍，但SCD本身并不是NIA-AA分期的先决条件。然而，当前样本的特征(所有患者都是具有SCD或更高认知障碍的主动寻求帮助者)意味着所有有资格被分类为NIA-AA 0-2期的患者实际上都是SCD患者，这在大多数记忆门诊环境中也是如此。
我们将SCDplus与SCDplusbio分开，以探索SCDplus特征的不同变体——SCDplusbio包括侵入性方法，而SCDplus包括非侵入性方法。在我们对SCDplus的操作化中，生物标志物和APOE状态不计入，SCDplusbio是SCDplus的子类别。在亚分析中，由于小组规模小，NIA-AA 2期和3期被合并。
2.5. 随访评估
患者随访时间为12-142个月，平均(SD)48(35)个月。随访间隔的变化反映了记忆门诊连续患者纳入的广泛时间范围(14年)。平均随访时间在SCD的亚分类之间或在稳定和下降患者之间没有显著差异。细微认知下降或MCI患者的平均随访时间显著更短，这是意料之中的，因为这些患者平均可能在时间上更接近高认知障碍，限制了进一步随访的可能性。
在所有随访轮次中进行了神经心理学测试和临床痴呆的诊断评估。认知下降结果被定义为随访时神经心理学测试结果下降(使用delta值)或临床痴呆(使用GDS和痴呆标准)。
2.6. 统计分析
分析了两个测量时间点：基线数据和每个个体的最后一次可用随访。使用卡方检验或独立样本t检验分析了SCD患者与细微认知下降/MCI患者之间的基线差异。
为了确定下降，我们使用具有匹配随访时间的健康对照受试者的结果计算了正常的delta值范围。临界值对应于对照受试者最低四分位数的平均delta值。对照delta值不受年龄、受教育年限或随访时间的影响，因此临界值不分层。神经心理学测试的原始分数的临界delta值为RAVLT即时回忆，-2.0；RCFT延迟回忆，-2.5；VOSP轮廓，-1.0；和BNT，-2.0。我们将认知下降定义为两个或更多测试的delta值低于正常范围。
我们报告了每组中稳定、下降和转换为特定痴呆诊断的患者比例。通过计算敏感性(真阳性/[真阳性+假阴性])、特异性(真阴性/[真阴性+假阳性])、阳性似然比(+LR；敏感性/[1-特异性])和阴性LR(-LR；[1-敏感性]/特异性)来分析分类对认知下降、痴呆和ADD的预测能力，包括先验和后验概率。
为了研究分类中包含的每个变量(CSF AD标志物；APOE ε4≥1等位基因；信息者报告的记忆下降；SCD发病年龄≥60岁；和SCD持续时间≤5年)在预测认知下降、痴呆和ADD方面的个体贡献，我们构建了以认知下降和痴呆为因变量的二元逻辑回归模型。
3. 结果
3.1. 基线特征
基线特征见表1。
3.2. 认知结果描述
认知结果见表2和图2。在总患者样本(n=235)中，50%在随访时认知下降，25%转换为痴呆。在SCD患者(n=122)中，39%认知下降，10%转换为痴呆。在基线时具有细微认知下降/MCI的患者(n=113)中，61%认知下降，41%转换为痴呆。
在SCD组内，NIA-AA 2期组(n=21)包含最大比例的下降患者(81%)以及痴呆转换者(24%)。被分类为SCDplusbio(n=69)的患者中，48%认知下降，13%转换为痴呆。三名SCD患者转换为ADD，所有这些患者在基线时都符合NIA-AA 2期、SCDplus和SCDplusbio的标准。NIA-AA 0期(n=46)的痴呆转换者比例最小(9%)，低于SCD总组(10%)。
当NIA-AA 2-3期合并时，85%(23/27)认知下降，而MCI患者的70%(54/77)认知下降。
3.3. 敏感性、特异性和似然比
表3报告了分类与认知下降、痴呆和ADD相关的敏感性、特异性和似然比。一般来说，SCDplusbio类别的敏感性水平最高，NIA-AA临床前AD组的特异性水平最高。
在SCD组中，NIA-AA 2期组对认知下降(+LR 6.3)、痴呆(+LR 3.4)和ADD(+LR 6.5)的阳性似然比最高。在合并的NIA-AA 2+3期中，认知下降和痴呆的+LR增加。认知下降的阳性后验概率在"合并的NIA-AA 2-3期"中最高(85%)。
将组分为较短与较长随访时间导致分类在SCD总组内预测痴呆的能力(较高的后验概率)在较短随访时间中普遍高于较长随访时间。预测认知下降的能力在较短与较长随访时间的组中相当(表3)。
3.4. 个体变量的预测价值
表4列出了个体预测值的二元逻辑回归分析。模型1包含SCD plus/SCDplusbio中包含的特征，而在模型2中，我们仅包含NIA-AA分期中的CSF生物标志物。
在两个模型中，CSF Aβ42≤482 ng/L是认知下降的唯一显著预测因子(比值比[OR]：模型1=3.7；模型2=5.4)，并且也使用模型2预测痴呆(OR=5.6)。当使用模型1时，没有变量预测痴呆(数据未显示)。模型2正确分类了92%转换为痴呆的SCD患者。如果将性别、基线年龄、受教育年限和随访时间(从基线到最后随访的月数)作为协变量输入，结果不会改变(数据未显示)，或者如果将被分类为NIA-AA 3期的患者包括在分析中。
4. 讨论
本研究的主要发现是NIA-AA 2期分类成功预测了认知下降、痴呆和ADD。此外，当NIA-AA 2期和3期合并时，所有三个结果的预测值(+LR)都增加了。SCDplus和SCDplusbio亚组对认知下降和痴呆预测的+LR较低。当NIA-AA 2+3期合并时，认知下降者的比例高于MCI组，这为在SCD中添加生物标志物的潜在益处提供了视角。总体而言，这些结果支持NIA-AA临床前AD 2+3期在预测记忆门诊中具有SCD或细微认知下降的患者的认知下降、痴呆和ADD方面的有用性。
本研究的优势是同时评估了几个分类模型，允许进行比较。症状与生物标志物分类在单一临床样本中的表现对临床感兴趣，即使这些结构不打算相互竞争。此外，我们的结果测量包括认知下降和痴呆诊断，随访时间比以前的类似研究更长。
与SCD类别和NIA-AA分期相比，SCD/SCDplus/SCDplusbio类别没有令人信服地改善识别真阳性病例的能力，并且明显逊色于NIA-AA 2期。与NIA-AA 1-3期相比，SCDplusbio分类在识别真阴性病例方面表现良好。
与先前研究一致，CSF Aβ42是认知下降的唯一显著单一预测因子。这也与Jack等人提出的模型一致，描述了AD的时间演变，CSF Aβ42的变化首先发生。
在我们的样本中，很少有SCD患者(10/122)符合NIA-AA 1期的标准。据称SCD出现在MCI阶段前约15年。因此，SCD应与早期淀粉样蛋白变化同时发生，在这种情况下，预计会有更多寻求帮助者符合NIA-AA 1期的标准。相反，我们的结果可能反映了所建议的时间斜率，即临床前AD 1期的个体尚未发展出认知症状，但触发寻求帮助的SCD可能与NIA-AA 2期同时发生。
在一项为期超过4年的纵向研究的荟萃分析中，14.1%的SCD患者发展为痴呆。我们研究中略低的转换率(10%)可能是由于相对年轻的SCD样本(平均62岁)。一项基于社区的研究结果显示，随访13个月的SCD患者认知下降率较低(18.9%为SCDplus，5.6%为SCD)，而我们研究中发现的比例较高(56%为SCDplus，39%为SCD)。我们样本中下降者比例较高可能是因为随访时间更长，以及由主动寻求帮助者组成的样本中普遍较高的转换率。
5. 结论
尽管组规模较小，但本研究的结果为使用基于生物标志物的分类—特别是NIA-AA临床前AD 2期或2+3期—来预测记忆门诊中具有主观或细微认知下降的患者的认知下降、痴呆和ADD提供了一些支持。我们的发现还支持，严重到足以触发寻求帮助的SCD很可能与临床前2期同时发生，即tau标志物已呈阳性时。我们还发现CSF Aβ42是这些SCD患者认知下降和痴呆的最重要预测因子。SCDplus类别也可能是识别高风险患者的可行类别，特别是当无法使用神经生物学方法时，尽管在本研究中其效果不如临床前AD类别。
致谢
本研究的财务支持由Sahlgrenska大学医院、瑞典医学研究委员会、瑞典阿尔茨海默基金会、瑞典痴呆基金会(AF-452271)、瑞典精神病学研究基金会、Hjalmar Svensson基金会、Wilhelm和Martina Lundgren基金会、Konung Gustaf V:s och Drottning Viktorias Frimurarestiftelse以及哥德堡神经学研究基金会提供。
利益冲突：作者没有利益冲突需要披露。
研究背景
- 系统评价：作者使用传统(如PubMed)资源回顾了文献，重点关注提出分类模型以改善对当前无客观认知障碍患者未来客观认知下降预测的研究。我们讨论并适当引用了最近提出的分类模型(即"主观认知功能下降"和美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)"阿尔茨海默病临床前阶段")。
- 解释：我们的发现为基于生物标志物的NIA-AA 2期和3期提供了一些支持，而对主观认知功能下降(SCD)plus变体(如本研究中所操作化)的支持较少，以改善对具有主观或细微认知下降的患者的认知下降、痴呆和阿尔茨海默病痴呆的预测。
- 未来方向：NIA-AA 2期和3期应在更大的临床样本中进一步探索，例如与SCD发病年龄结合。
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