印第安纳波利斯讯——印第安纳大学医学院科学家近日发现阿尔茨海默病治疗的潜在药物靶点。研究团队证实，从脑神经元中移除特定酶可显著减少该病的标志性特征——淀粉样斑块沉积，并可能进一步增强大脑抵御疾病进展的能力。
近年来，美国食品药品监督管理局已批准两款用于治疗阿尔茨海默病的疾病修饰药物。仑卡奈单抗（lecanemab）和多奈单抗（donanemab）通过清除脑内淀粉样斑块沉积，使患者维持在当前功能状态。
由汉德·卡拉汉（Hande Karahan）博士和金钟秀（Jungsu Kim）博士领导的印第安纳大学医学院研究团队指出，靶向神经元中称为IDOL的酶，可成为清除淀粉样斑块的新途径，同时改善神经元间通信及脑内脂质代谢。
金钟秀博士（医学与分子遗传学P. Michael Conneally讲席教授）表示：“这项发现令人振奋之处在于，我们获得了可导向新型治疗策略的特异性靶点。IDOL将为阿尔茨海默病治疗提供替代方案。药物研发中靶向酶的优势在于其具有明确定义的活性位点或‘口袋’，药物可精准附着并阻断其活性。这种精确性使我们能设计出靶向精准且副作用最小的分子。”
该研究发表于《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会期刊》。研究人员通过从神经元或脑内免疫细胞——小胶质细胞中删除IDOL基因，构建了两种不同的阿尔茨海默病动物模型。
医学与分子遗传学助理研究教授卡拉汉指出，他们原本预期小胶质细胞会成为清除淀粉样斑块的主要驱动力，因为免疫细胞是清除淀粉样蛋白的关键执行者，也是脑内产生IDOL的主要细胞类型。
卡拉汉强调，删除神经元IDOL不仅减少了斑块沉积，还降低了与阿尔茨海默病相关的关键蛋白——载脂蛋白E（APOE）的水平；其中APOE4变体是晚发型阿尔茨海默病的最强风险因子。她补充道，APOE在脂质代谢中同样发挥核心作用。
研究团队还发现，当从神经元中移除该酶后，脑内可调控APOE和淀粉样斑块的受体水平随之上升。这些受体对脂质代谢和健康神经元通信至关重要。卡拉汉引用近期研究指出，激活由这些受体调控的通路，能增强高斑块负荷阿尔茨海默病患者对认知衰退的耐受力。
“从临床角度看这尤为重要，因为患者通常在脑内积累大量淀粉样斑块后才确诊。不仅降低淀粉样蛋白水平，更要提升对病理变化的耐受力，才能最大化临床效益，”卡拉汉表示，“靶向神经元IDOL可能通过同步减轻淀粉样蛋白负担并增强神经保护效应，为阿尔茨海默病提供多重治疗获益。”
金钟秀表示，团队下一步将开发针对该酶的多种药物策略，并强调需在临床前模型中评估化合物的安全性及其功能效应。他补充道，研究还将验证IDOL抑制是否能维持突触连接并缓解阿尔茨海默病中的tau蛋白病理变化。
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