特定基因的突变会提高心肌细胞中的pH水平并干扰离子通道的流动。这对携带该基因的人可能是致命的。
短QT综合征是一种遗传性疾病，会导致年轻人猝死。最近，调控碳酸氢盐-氯离子交换的SLC4A3基因突变被描述为潜在病因。包括德国鲁尔大学研究团队在内的国际研究小组对此可能性进行了调查。研究人员发现了该基因的不同变异如何影响心肌细胞：具体来说，pH水平升高，离子通道的流动发生改变。这一发现可能有助于为受该疾病影响的人提供更好的个性化护理。该研究于2026年3月5日发表在《欧洲心脏杂志》上。
心律不齐
为了维持血液流动，心肌细胞必须协调地收缩和放松。这种收缩和放松过程由细胞膜通道中离子进出的调控流动电控制。在短QT综合征（SQTS）病例中，这一过程受到干扰。其后果之一是心肌细胞收缩和放松之间的时间缩短——被称为QT间期或复极化时间，从而中断心脏节律。
"此前，SLC4A3基因突变携带者中动作电位持续时间缩短、QT间期缩短以及心律失常的机制尚不清楚，"鲁尔大学细胞和转化生理学系的心脏病学、心律学研究组负责人Ibrahim El-Battrawy博士表示。研究团队检查了两个导致家族性SQTS的SLC4A3基因变体，以获得更深入的了解。
研究聚焦于SLC4A3基因中两个先前未描述的变体：p.Arg370Cys和p.Lys531Thr。研究团队从携带该基因的家庭中获取诱导多能干细胞，生成了人类心肌细胞，并使用CRISPR/Cas9技术修正突变，生成基因相同的细胞系。此外，还将描述的突变插入到人类胚胎肾细胞（HEK细胞）中。进行了一系列测试程序来确定突变如何改变细胞。在类器官模型中使用了膜片钳、Ca²⁺瞬时成像、单细胞收缩、细胞内pH测量、蛋白质结构分析、免疫染色和光学映射分析。
一切始于pH的变化
携带突变基因的细胞表现出显著缩短的动作电位持续时间和高频率的心律失常事件。离子通道的流入和流出发生改变：细胞显示出L型钙电流（ICa-L）减少和钠钙交换器电流（INCX）显著增加。细胞内pH值大幅升高。研究团队使用氯化铵（NH₄Cl）诱导pH水平升高，与野生型心肌细胞相比。在野生型细胞中，这种处理也导致动作电位持续时间减少，INCX增加，ICA-L减少。"我们相信这一切始于细胞内pH值的升高，"El-Battrawy表示。
奎尼丁和索他洛尔这两种抗心律失常药物延长了突变细胞的动作电位持续时间，并减少了心律失常的频率。"这些信息对于SLC4A3突变SQTS患者的个性化治疗至关重要，"El-Battrawy表示。
参考文献：Meng Z, Kovacs B, Yan C, et al. SLC4A3-related short QT syndrome assessed in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes: mechanisms of ventricular arrhythmia and sudden cardiac death. Eur Heart J. 2026. doi: 10.1093/eurheartj/ehag068
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