介绍：冠状动脉疾病（CAD）具有很强的遗传成分，但已知的易感基因座仅能解释其整体遗传性的部分。这一观察结果表明，其他因素如基因 - 环境（GxE）交互作用也可能对冠状动脉疾病风险产生影响。在此背景下，直径小于2.5微米的颗粒物（PM2.5）作为一种环境污染物，已被持续证实与冠状动脉疾病相关。然而，极少有研究识别出PM2.5暴露与冠状动脉疾病遗传决定因素之间的交互作用。假设：我们测试了以下假设，即冠状动脉疾病的风险可能通过已知易感变异与PM2.5水平之间的基因 - 环境交互作用介导。方法：使用逻辑回归分析，在GeneBank和英国生物银行队列（总计n=381,867）中测试了320个冠状动脉疾病基因座与PM2.5的GxE交互作用。表达数量性状基因座（eQTL）数据、体外转录组学分析柴油废气或柴油颗粒提取物暴露下的人类内皮细胞，以及小鼠主动脉在柴油颗粒暴露或过滤空气下的体内基因表达分析，用于优先选择候选基因。结果：在英国生物银行中，随着PM2.5每增加两个标准差，冠状动脉疾病风险上升（OR=1.11，95%置信区间1.08-1.14；P=8.2x10⁻¹³），NO2（OR=1.06，95%置信区间1.03-1.09；P=6.8x10⁻⁵），以及NOx（OR=1.07，95%置信区间1.04-1.10；P=7.4x10⁻⁶）。在第15号染色体上发现了一个与变异（rs6494488；A>G）相关的GxE交互作用（P-int=1.2x10⁻⁴）。PM2.5暴露对AA纯合子的冠状动脉疾病风险增加更为显著（OR=1.28，95%置信区间1.25-1.32；P=8.4x10⁻⁶⁰），而对AG杂合子的影响较小（OR=1.17，95%置信区间1.11-1.23；P=1.4x10⁻⁹），对GG纯合子则无显著影响（OR=1.06，95%置信区间0.92-1.22；P=0.42）。在此基因座上的基因中，A等位基因仅与心代谢组织中较低的TRIP4 mRNA水平相关，而冠状动脉疾病患者的主动脉中TRIP4水平比对照组低约11%（P=2.7x10⁻⁴）。数据集显示，暴露于柴油废气或柴油颗粒提取物的人类内皮细胞中TRIP4表达减少（P=2.8x10⁻⁴和P=0.02）。小鼠长期暴露于柴油颗粒后，主动脉中Trip4的mRNA水平下降（P=5.9x10⁻³），但第15号染色体上的其他候选基因未受影响。结论：这些结果支持以下概念：冠状动脉疾病的风险可以通过遗传因素与空气污染暴露之间的交互作用影响，并表明第15号染色体上的一个GxE交互作用可能通过TRIP4在血管壁中的抗动脉粥样硬化保护特性介导。
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