克利夫兰大学医院、凯斯西储大学和克利夫兰退伍军人事务医疗中心的研究人员确定了年龄相关认知衰退的一个关键分子驱动因素，为开发新的治疗方法提供了潜在途径。发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的这项研究指出了导致血脑屏障(BBB)年龄相关退化的关键蛋白质，而这种退化会导致认知衰退。研究团队表明，血管细胞中一种名为KLF4的蛋白质的丧失会削弱血脑屏障并加速大脑衰老。在临床前模型中，这种丧失损害了血脑屏障功能和血液供应与神经元活动的适当耦合，引发了神经退行性变、炎症和认知衰退——这些变化通常只在年长得多的个体中观察到。研究结果表明，KLF4是一个有希望的治疗靶点，未来的治疗方法可能旨在保护衰老大脑，通过保持或恢复其功能来实现。
克利夫兰——大学医院、凯斯西储大学和路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人事务医疗中心的一个研究团队已确定年龄相关认知衰退的一个关键分子原因，这可能为保护我们衰老过程中的大脑健康开辟新的治疗方法。
由Pieper实验室领导的这项研究最近发表在《美国国家科学院院刊》上。
这项研究围绕一种称为血脑屏障(BBB)的保护性结构展开。在此结构中，排列在血管上的内皮细胞通过一个能量消耗大的过程紧密排列，阻止血液中的有害物质和病原体进入大脑，清除大脑正常活动期间积累的一些废物，并动态调整血流到大脑在任何给定时刻最活跃的区域。
血脑屏障这些关键功能的退化在衰老大脑中早已被观察到，但此前尚未确定这是否足以导致衰老过程中的认知衰退。此外，与年龄相关的血脑屏障退化的潜在分子原因一直不明确，这限制了靶向治疗方法的开发。
"我们发现的核心是一种名为KLF4的蛋白质，它由排列在血脑屏障上的内皮细胞产生。随着人们年龄增长，内皮细胞失去生成KLF4的能力。我们发现，加速内皮细胞中KLF4的丧失也会加速与年龄相关的血脑屏障退化和认知衰退，"该研究的资深作者Andrew A. Pieper医学博士、哲学博士表示，他是大学医院Morley-Mather神经精神病学讲席教授，也是凯斯西储大学转化精神病学Rebecca E. Barchas讲席教授。
研究团队使用先进的双光子显微镜监测活体小鼠在其寿命多个时间点的大脑和血管活动，观察到KLF4的丧失导致血脑屏障泄漏，减少了大脑中小血管的数量，并破坏了血脑屏障将血液供应与神经元活动相匹配的能力。即使在中年小鼠中，这些变化也触发了氧化性脑损伤、神经炎症、神经细胞损伤、焦虑和认知衰退，而这些状况通常只在年长得多的动物中出现。
"内皮细胞KLF4的丧失加速了我们测量的每一个关键的脑衰老方面。这表明，旨在保护或恢复内皮细胞中KLF4功能的疗法可能有助于防止与年龄相关的血脑屏障退化及其后续的认知衰退，"Pieper博士补充道，他同时也是UH Harrington Discovery研究所脑健康药物中心主任，以及路易斯·斯托克斯退伍军人事务老年医学研究、教育和临床中心的精神科医生和研究员。
使用单细胞RNA测序进行的进一步分析显示，KLF4的丧失破坏了与免疫反应和血脑屏障完整性相关的基因程序，有助于解释其在维持大脑健康中的核心作用。
确定年龄相关认知衰退的一个主要罪魁祸首已经开辟了开发神经保护治疗所需的重要新研究方向。这项研究的下一步包括利用这些发现为未来的研究和药物开发开辟新的途径，重点研究KLF4为何随年龄下降以及如何安全地增强其活性以保护大脑。
这项工作是Harrington Discovery研究所两位医师科学家密切合作的结果：心脏病专家Mukesh Jain医学博士（现任布朗大学院长），专长于KLF4和血管生物学；以及精神病学家-神经科学家Andrew A. Pieper医学博士、哲学博士，专长于大脑健康和神经退行性疾病。
解决当今医学中目前尚未解决的复杂问题需要这种类型的跨学科合作，而这种合作在克利夫兰的Harrington Discovery研究所、大学医院、凯斯西储大学和路易斯·斯托克斯退伍军人事务医疗中心得到了支持。
Dhar, M.K. Jain, & A.A. Pieper等人，《内皮KLF4耗竭驱动年龄相关的神经血管功能障碍和神经精神损害》，《美国国家科学院院刊》123卷(25)期 e2426990123。
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