想象一个世界，在这个世界里，疫苗是一种你可以涂抹在皮肤上的乳膏，而不是医护人员将针头插入你的肌肉中。更棒的是，它完全没有疼痛感，也不会引起发热、肿胀、红斑或手臂酸痛。无需长时间排队等待接种。此外，它还非常便宜。
得益于斯坦福大学研究人员对一种几乎存在于每个人皮肤上的细菌的驯化，这一愿景可能成为现实。
“我们所有人都讨厌针头——每个人都是如此，”Michael Fischbach博士说，他是Liu（Liao）家族教授和生物工程学教授。“我还没有找到一个不喜欢用乳膏代替注射的人。”
Fischbach认为，皮肤是一个糟糕的生活环境。“那里极其干燥，盐分过高，大多数单细胞生物都无法生存，而且没有什么可吃的东西。我无法想象任何东西会愿意住在那里。”
但一些顽强的微生物却把这里当成了家。其中就包括表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis），这是一种通常无害的皮肤寄生细菌。
“这些细菌栖息在几乎所有人的每个毛囊中，”Fischbach说。
免疫学家或许忽视了我们的皮肤寄生细菌，因为它们似乎对我们的健康贡献不大。“我们一直以为那里没什么重要的事情发生，”Fischbach说。
但事实证明这是错误的。近年来，Fischbach和他的同事们发现，免疫系统对S. epidermidis的反应比预期的要强烈得多。
在12月11日发表于《自然》杂志的一项研究中，Fischbach和他的同事们集中研究了免疫反应的一个关键方面——抗体的产生。这些特化的蛋白质可以附着在入侵微生物的特定生化特征上，通常可以阻止它们进入细胞或在血液中自由移动到不应该去的地方。
个别抗体对其附着的目标非常挑剔。每个抗体分子通常针对某一微生物物种或菌株的特定生化特征。
Fischbach和博士后学者Djenet Bousbaine博士，分别是该研究的资深作者和主要作者，以及他们的同事想知道：如果S. epidermidis出现在小鼠的皮肤上，而小鼠的皮肤通常不被这种细菌定植，其免疫系统是否会对此微生物产生抗体反应？
（抗体）无因水平？
Bousbaine进行的初步实验很简单：将棉签浸入含有S. epidermidis的试管中。轻轻地将棉签擦在正常小鼠的头部——无需剃毛、冲洗或清洗其毛发——然后将小鼠放回笼子。在接下来的六周内，定期抽取血液，询问：这只小鼠的免疫系统是否产生了任何能结合S. epidermidis的抗体？
小鼠对S. epidermidis的抗体反应让Fischbach感到震惊。“这些抗体的水平缓慢上升，然后更多——再更多。”六周后，它们达到了比常规疫苗更高的浓度——并且保持在这些水平。
“就像这些小鼠被接种了疫苗一样，”Fischbach说。它们的抗体反应同样强烈和特异，就像对病原体的反应一样。
“同样的情况似乎也自然发生在人类身上，”Fischbach说。“我们从人类捐赠者的血液中发现，他们针对S. epidermidis的循环抗体水平与我们常规接种疫苗的抗体水平一样高。”
这令人困惑，他说，“我们对这些寄生于皮肤表面的共生细菌的猛烈免疫反应似乎毫无目的。”
发生了什么？这可能归结为20世纪初诗人罗伯特·弗罗斯特的一句话：“好篱笆造就好邻居。”大多数人认为那道篱笆就是皮肤，Fischbach说。但它远非完美。如果没有免疫系统的帮助，它很快就会被突破。
“最好的篱笆就是那些抗体。它们是免疫系统保护我们免受日常生活中不可避免的割伤、擦伤、划痕等伤害的方式，”他说。
虽然对感染性病原体的抗体反应只有在病原体侵入体内后才会开始，但对S. epidermidis的反应是先发制人的，在出现问题之前就已经开始了。这样，如果有必要——例如，当皮肤破裂时，通常无害的细菌试图搭便车进入我们的血液——免疫系统就可以作出反应。
工程化活疫苗
Fischbach的团队逐步将S. epidermidis变成了一种可以外用的、即插即用的疫苗。他们发现，S. epidermidis中最负责引发强大免疫反应的部分是一种名为Aap的蛋白质。这个巨大的树状结构比普通蛋白质大五倍，从细菌细胞壁伸出。
他们认为，Aap可能会暴露其最外层的一些部分给免疫系统的哨兵细胞，这些细胞定期在皮肤中爬行，采样毛囊，抓取Aap“叶子”上摇摆的样本，并将其带回内部展示给负责制造适当抗体反应的其他免疫细胞。
Aap不仅诱导血源性抗体（免疫学家熟知的IgG）的增加，还诱导另一种抗体（IgA）的增加，后者会集中在我们的鼻腔和肺部的黏膜上。
“我们在小鼠的鼻腔中引发了IgA，”Fischbach说。“导致普通感冒、流感和COVID-19的呼吸道病原体往往通过鼻腔进入我们的身体。常规疫苗无法预防这一点。它们只有在病原体进入血液后才开始发挥作用。最好是在一开始就阻止它进入。”
确定Aap是抗体的主要目标后，科学家们寻找了一种利用它的方法。
“Djenet做了一些巧妙的工程设计，”Fischbach说。“她用编码破伤风毒素片段的基因替换了通常在巨大树状蛋白的‘叶子’上显示的成分的基因片段。现在，这个片段——一种无害的高度毒性细菌蛋白片段——在风中摇摆。”
小鼠的免疫系统会“看到”它并对其产生特定的抗体反应吗？
研究人员重复了蘸取-涂抹实验，这次使用的是未改变的S. epidermidis或经过生物工程改造的S. epidermidis，后者编码破伤风毒素片段。
他们在六周内进行了多次涂抹。结果表明，接受生物工程改造的S. epidermidis的小鼠，而不是其他小鼠，产生了极高水平的针对破伤风毒素的抗体。当研究人员随后向小鼠注射致命剂量的破伤风毒素时，所有接受天然S. epidermidis的小鼠都死亡；而接受改造版本的小鼠则没有任何症状。
在另一项实验中，研究人员将编码白喉毒素的基因片段而不是破伤风毒素的基因片段插入Aap的“录音机”，同样诱导了大量针对白喉毒素的抗体。
科学家们最终发现，即使只有两到三次涂抹，也能在小鼠中产生救命的抗体反应。
他们还通过在非常年轻的小鼠皮肤上定植S. epidermidis，证明了这些细菌的存在（在人类中普遍存在但在小鼠中不存在）不会干扰实验治疗的能力，以激发强烈的抗体反应。这表明，Fischbach说，我们物种几乎100%的皮肤被S. epidermidis定植，不应影响该构建物在人体中的使用。
改变策略后，研究人员在生物反应器中生成了破伤风毒素片段，然后化学固定到Aap上，使其点缀在S. epidermidis的表面。令Fischbach惊讶的是，这产生了异常强大的抗体反应。
Fischbach最初认为，随着每次细菌分裂，表面固定的毒素的丰度会逐渐稀释，从而逐渐减弱免疫反应。结果恰恰相反。外用这种细菌产生的抗体足以保护小鼠免受六倍致死剂量的破伤风毒素。
“我们知道它在小鼠中有效，”Fischbach说。“下一步，我们需要证明它在猴子中也有效。这就是我们要做的。”如果一切顺利，他预计这种疫苗接种方法将在两到三年内进入临床试验。
“我们认为这适用于病毒、细菌、真菌和单细胞寄生虫，”他说。“大多数疫苗含有刺激炎症反应的成分，会让你感觉有点不舒服。这些细菌不会这样做。我们预计你不会经历任何炎症。”
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