一种新发现的免疫信号似乎会促使T细胞走向耗竭，削弱人体对抗癌症的能力。阻断该信号可使T细胞保持活跃状态，并可能使癌症治疗更加有效。
一项新研究确定了癌细胞用来耗竭负责摧毁它们的T细胞的分子信号，研究结果表明，关闭这一信号可能有助于恢复人体的免疫防御。这项由威尔康奈尔医学院研究人员领导并于11月17日发表在《自然免疫学》杂志上的工作揭示，肿瘤不仅仅能逃避免疫系统。它们还能以削弱免疫细胞反击能力的方式改变免疫细胞。
"我们的梦想是让基于免疫的疗法适用于每位患者。为了克服耐药性，我们必须解锁耗竭T细胞的力量，使它们重获新生以摧毁癌症。这一发现使我们更接近于一个未来，在那个未来中，免疫系统本身就能击败肿瘤，"该研究的共同高级作者、威尔康奈尔医学院肿瘤学研究Margaret和Herman Sokol教授、药理学教授Taha Merghoub博士说。
为何免疫疗法有时效果不佳
现代免疫疗法通过增强人体自身的防御系统重塑了癌症治疗。然而，并非所有患者都能从中受益，即使受益的患者也可能随着T细胞过度劳累而看到治疗效果减弱。
"我们的研究发现揭示了肿瘤抑制免疫系统的一种全新方式，"共同高级作者、威尔康奈尔医学院Sandra和Edward Meyer癌症中心Meyer主任、威尔康奈尔医学院医学教授、NewYork-Presbyterian/威尔康奈尔医学中心肿瘤学家Jedd Wolchok博士说。"通过阻断这一途径，我们可以帮助耗竭的T细胞恢复力量，使现有免疫疗法对更多患者更有效。"
T细胞如何失去战斗能力
当免疫系统面对长期感染或持续性肿瘤活动时，T细胞耗竭就会发生。在这些条件下，T细胞仍然可以识别有害细胞，但它们停止攻击。"所以，它们已经准备就绪，但不再杀死癌细胞，"同样担任Meyer癌症中心副主任和威尔康奈尔医学院Parker癌症免疫治疗研究所联合主任的Merghoub博士解释道。他补充说，尽管这种活性丧失看起来有害，但它可以防止不受控制的炎症和败血症。
早期研究表明，一种名为PD1的表面蛋白有助于这一耗竭过程。被称为检查点抑制剂的药物靶向PD1，已证明在黑色素瘤等癌症中能够有效复活T细胞。
CD47成为第二个免疫刹车
研究团队着手确定CD47（在癌细胞上发现的一种分子）是否也在促使T细胞走向耗竭方面发挥作用。先前的研究表明，肿瘤将CD47用作"别吃我"信号，以防止某些免疫细胞吞噬它们。
让科学家们惊讶的是，他们发现T细胞本身也表达CD47。"当T细胞被激活时，它们表达CD47。当它们耗竭时，它们将CD47增加到非常高的水平，"Merghoub博士说。
实验表明，缺乏CD47的小鼠肿瘤生长较慢，这表明耗竭效应来自免疫细胞上的CD47，而不是癌细胞上的CD47。在进一步测试中，缺乏CD47的T细胞对黑色素瘤肿瘤的对抗效果比仍携带该蛋白的T细胞更好。
血栓粘合蛋白-1和CD47协同耗竭T细胞
然后，研究团队研究了癌细胞可能如何操纵这一过程。他们的注意力转向了血栓粘合蛋白-1，这是一种由转移性癌细胞产生的与CD47结合的大蛋白。当小鼠被设计成缺乏血栓粘合蛋白-1时，它们的T细胞表现出较少的耗竭迹象。
"这是真正的顿悟时刻，"Merghoub博士说。"它向我们表明，CD47和血栓粘合蛋白显然是关键参与者，因为消除其中任何一个都会产生相同的效果。"
使用TAX2阻断耗竭信号
为了更深入地了解这种相互作用，研究人员使用了一种名为TAX2的肽，它被设计用来阻断CD47和血栓粘合蛋白-1之间的连接。结果很明确：TAX2有助于维持T细胞活性，并减缓患有黑色素瘤或结直肠癌的小鼠的肿瘤进展。
经过治疗的动物体内的T细胞保持更活跃的状态，释放更多增强免疫的细胞因子，并且更善于进入肿瘤。TAX2还增强了PD1免疫疗法在结直肠肿瘤模型中的有效性。
"我们使用TAX2肽作为概念验证，以确认阻断TSP-1和CD47之间的串扰可以防止小鼠体内肿瘤的T细胞耗竭，"药理学讲师、该研究的主要作者Chien-Huan (Gil) Weng博士说。"接下来，我们计划研究调节TSP-1:CD47通路的上游和下游调节剂，并开发选择性、有效且安全地阻断该通路的方法，以改善基于T细胞的癌症免疫治疗。"
迈向更强效、更持久的免疫疗法
阻断这种相互作用本身就可以作为一种有效的疗法，也可能有助于维持那些有风险对当前免疫检查点治疗产生耐药性的患者的肿瘤靶向T细胞。根据Merghoub博士的说法，动物模型中的早期实验表明，同时抑制PD1和CD47会产生明显更擅长摧毁癌细胞的T细胞。"我们计划探索这种治疗角度。"
许多威尔康奈尔医学院的医生和科学家与外部组织合作，以推进科学研究并提供专业指导。这些关系为透明起见公开披露。Taha Merghoub博士和Jedd Wolchok博士的个人资料包含了有关这些附属关系的详细信息。
这项研究得到了美国国立卫生研究院资助#R01-CA249294；美国国家癌症研究所癌症中心支持基金P30CA008748；美国国防部资助W81XWH-21-1-0101和W81XWH-20-1-0723；Swim Across America；路德维希癌症研究所；纪念斯隆凯特琳癌症中心路德维希癌症免疫治疗中心；癌症研究所；Parker癌症免疫治疗研究所；以及乳腺癌症研究基金会资助BCRF-22-176和BCRF-23-176的支持。
【全文结束】
