保护大脑免受感染的细胞可能也是某些慢性疾病的幕后推手

2024年10月8日

Jasmin Fox-Skelly

小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞。它们的工作是巡逻大脑血管，寻找并吞噬入侵的病原体。但是，当它们失控时会发生什么？

历史上，小胶质细胞一直被忽视——被视为免疫系统的简单士兵。然而，越来越多的科学家认为，小胶质细胞可能扮演着更主导的角色，控制着从成瘾到疼痛等多种现象。一些人甚至认为，它们可能在阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症、长期新冠和肌痛性脑脊髓炎（ME，也称为慢性疲劳综合症）等疾病中发挥关键作用。

但小胶质细胞究竟是什么？

构成大脑的细胞有两种类型。神经元，也称为神经细胞，是大脑的信息传递者，通过电信号将信息传递到全身各处。另一种类型——胶质细胞——构成了其余部分。小胶质细胞是胶质细胞家族中最小的成员，约占所有脑细胞的10%。这些小细胞有一个中心椭圆形的"体"，从中伸出细长的触手状臂。

"它们有许多分支，不断移动以监测周围环境，"德国弗莱堡大学的神经科学家Paolo d'Errico表示。"在正常情况下，它们伸展和收缩这些过程，以感知周围发生的情况。"

当功能正常时，小胶质细胞对健康的大脑功能至关重要。在我们早期的发育阶段，它们通过修剪神经元之间不必要的突触连接来控制大脑的发育。它们影响哪些细胞转化为神经元，并修复和维持髓鞘——包裹神经元的保护性绝缘层，没有它，电信号的传输将不可能。

它们的作用不止于此。在我们的一生中，小胶质细胞通过寻找并摧毁细菌和病毒来保护我们的大脑免受感染。它们清理神经细胞之间积累的碎片，并根除和破坏有毒的畸形蛋白质，如淀粉样蛋白斑块——这些蛋白质团块被认为在阿尔茨海默病的发展中起作用。

然而，在某些情况下，它们可能会失控。

"小胶质细胞有两面性——好的一面和坏的一面，"科罗拉多大学博尔德分校的神经科学家Linda Watkins说道。

"它们监视问题，寻找异常的神经活动和损伤。它们警惕着大脑内的任何问题，但当它们变得极度兴奋时，就会从警惕的好人转变为病理性的坏人。"

目前认为，失控的小胶质细胞可能是多种现代疾病和病症的幕后推手。

是什么让它们失控？当小胶质细胞感觉到大脑中出现问题时，比如感染或大量淀粉样蛋白斑块存在，它们会转变为超级反应状态。

"它们变得大得多，几乎像大气球，收回它们的附属物并开始四处移动，像小精灵一样吞噬损伤，"Watkins说道。

被激活的小胶质细胞还会释放被称为炎性细胞因子的物质，这些物质充当信标，召唤其他免疫细胞和小胶质细胞采取行动。这种反应有助于身体对抗入侵者和威胁。通常在一段时间后，小胶质细胞会恢复到"好"的状态。

然而，似乎有时小胶质细胞在感染源消失后仍会保持这种超级兴奋状态。目前认为，这些失控的小胶质细胞是多种现代疾病和病症的幕后推手。

以成瘾为例。这种状况历史上一直被视为多巴胺神经递质系统的紊乱，多巴胺的不平衡被认为是导致患者行为越来越专注于药物的原因。

但Watkins有不同的理论。在最近的一篇学术文章中，Watkins和来自中国科学院的科学家们认为，当一个人服用药物时，他们的小胶质细胞将这种物质视为外来"入侵者"。

"我们通过自己的研究发现，各种阿片类药物会激活小胶质细胞，至少部分是通过所谓的'Toll样受体'(TLR)，"Watkins说道。

"Toll样受体是非常古老的受体，设计用来识别外来物体。它们应该在那里检测真菌、细菌和病毒。它们是'不是我、不正确、不好的'受体。"

当小胶质细胞检测到阿片类药物、可卡因或甲基苯丙胺等药物时，它们会释放细胞因子，这使得在服药时活跃的神经元变得更加兴奋。关键的是，这导致神经元之间形成新的、更强的连接，并释放更多的多巴胺——加强了对药物的渴望和欲望。小胶质细胞改变了大脑神经元的结构，导致可能持续一生的吸毒习惯。

支持这一理论的证据很有说服力。首先，药物滥用者的大脑中炎症和炎性细胞因子升高。在动物中减少炎症也会减少寻药行为。Watkins的团队还表明，通过阻断TLR受体并防止小胶质细胞激活，可以阻止小鼠不断寻找可卡因等药物。

小胶质细胞也可能在慢性疼痛中发挥重要作用，慢性疼痛被定义为持续超过12周的疼痛。Watkins的实验室已经表明，受伤后，脊髓中的小胶质细胞会被激活，释放炎性细胞因子，使疼痛神经元敏感化。

"如果你阻断小胶质细胞的激活或它们的促炎产物，那么你就阻断了疼痛，"Watkins说道。

据Watkins称，小胶质细胞甚至可以解释另一种现象；为什么老年人在手术或感染后会经历认知能力急剧下降。手术或感染作为第一次打击"启动"了小胶质细胞，使它们更可能采取坏人的状态。手术后，患者通常会服用阿片类药物作为止痛药，不幸的是，这再次激活了小胶质细胞，导致炎症风暴，最终导致神经元的破坏。

这一研究领域尚处于起步阶段，因此这些早期发现应谨慎对待，但研究表明，通过阻断小鼠的小胶质细胞，可以防止术后记忆下降。

"如果我走到你面前，没有任何预警地扇你一巴掌，第一次我可能会得逞。但你不会让我第二次得逞，因为你已经做好了准备，你已经警惕了，"Watkins说道。

"胶质细胞也是如此。随着年龄的增长，胶质细胞变得越来越容易过度反应。因此，当它们处于这种预备状态时，第二次打击如手术会使它们比以前更强烈地爆发行动。然后你得到阿片类药物，这是第三次打击。"

小胶质细胞的这种"启动"甚至可能是阿尔茨海默病(AD)的幕后推手。AD的主要风险因素是年龄，如果小胶质细胞随着年龄增长变得更愿意做出反应，这可能是一个因素。同时，AD的主要标志之一是大脑中淀粉样蛋白团块的积聚。这个过程在混乱和记忆丧失症状可检测到的几十年前就开始了。小胶质细胞的工作之一是寻找并清除这些斑块，因此随着时间的推移，反复激活可能导致小胶质细胞永久性地转变为失控模式。

"大脑中淀粉样蛋白的积聚使小胶质细胞变得更加反应性，"D'Errico说道。

"它们开始释放所有这些炎症信号，但关键是，由于这些淀粉样蛋白斑块持续产生，存在持续不断的慢性炎症，永远不会停止。这对神经元来说真的很有毒性。"

长期激活的小胶质细胞可以直接吞噬和杀死神经元，释放损害神经元的有毒活性物质，或开始"过度修剪"突触，破坏神经细胞之间的连接。所有这些过程最终可能导致该疾病的特征——混乱、记忆丧失和认知功能丧失。

在2021年的一项研究中，d'Errico甚至发现小胶质细胞可以通过在大脑中运输有毒的淀粉样蛋白斑块来促进阿尔茨海默病的传播。

"在阿尔茨海默病的早期阶段，大脑中有特定区域似乎会积聚斑块，如皮层、海马体和嗅球，"d'Errico说道。

"在疾病的后期阶段，有更多区域受到影响。我们发现小胶质细胞能够内化淀粉样蛋白，然后在释放之前移动到另一个区域。"

阿尔茨海默病的一些症状，如健忘和认知功能丧失，与长期新冠患者相似，错误的小胶质细胞也可能导致"脑雾"。例如，导致小胶质细胞失控的主要因素之一是病毒感染的存在。

"异常激活的小胶质细胞可能开始过度修剪大脑中的突触，这可能导致认知能力下降、记忆丧失以及与脑雾综合征相关的所有症状，"巴西里约热内卢联邦弗卢米嫩塞大学的神经生物学家Claudio Alberto Serfaty说道，他最近在一篇综述文章中总结了这一理论的证据。

希望这种新的思维方式最终能带来新的治疗方法。

例如，目前正在开展针对新型阿尔茨海默病药物的临床试验，旨在增强小胶质细胞破坏淀粉样蛋白的能力。然而，与所有阿尔茨海默病药物一样，这种策略在疾病早期阶段（在神经元大量死亡之前）效果最佳。

对于成瘾，一个想法是用非药物使用者大脑中存在的"正常"小胶质细胞替换已经出错的错误小胶质细胞。这种被称为小胶质细胞替换的概念，涉及通过骨髓移植将小胶质细胞移植到特定的大脑区域。

然而，这种方法可能会很困难。毕竟，活跃的小胶质细胞对于对抗感染是必要的；事实上，它们对大脑功能至关重要。