关于脑细胞如何处理糖的一项惊人发现可能会改变科学家治疗阿尔茨海默病和痴呆症的方式。在《自然代谢》杂志上发表的一项新研究中，研究人员揭示了神经元中糖原储存与阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等脑部疾病进展之间的强大联系。
这项由巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）领导的研究表明，一种名为糖原的储存形式在大脑中的作用比以往认为的要重要得多。尽管糖原通常储存在肝脏和肌肉中，但大脑中也存在少量糖原——主要分布在称为星形胶质细胞的支持细胞中。直到最近，大多数专家还认为这种糖对神经元几乎没有价值。然而，这一观点现在被彻底颠覆了。
打破大脑中的糖循环
在这项研究中，科学家们探索了糖原在tau蛋白病模型中的行为。tau蛋白病是一组以tau蛋白堆积为特征的脑部疾病，而tau蛋白与阿尔茨海默病密切相关。研究团队通过果蝇模型以及从干细胞衍生的人类神经元进行实验，发现这些模型中的神经元储存了过量的糖原。然而，这种糖的积累不仅没有帮助，反而似乎加重了疾病。
“糖原并不会仅仅静静地待在大脑中；它参与了病理过程，”该研究的资深作者潘卡杰·卡帕希博士（Dr. Pankaj Kapahi）表示。这种积累引发了一个危险的循环——tau蛋白阻止糖原分解，糖原堆积，两者共同导致脑细胞内的进一步损伤。
当糖原无法分解时，神经元失去了对抗氧化应激的重要防御机制——这是一种与衰老和疾病相关的细胞损伤。此时，一种关键酶发挥了作用。通过增强糖原磷酸化酶（GlyP，负责分解糖原的酶）的作用，研究人员发现可以中断这一有害循环。
恢复能量平衡并减少损伤
增强神经元中的GlyP改变了糖的使用方式。糖分子不再通过常规的糖酵解途径燃烧供能，而是被重新引导到戊糖磷酸途径（PPP）。这条途径生成NADPH和谷胱甘肽，这两种化合物有助于清除被称为活性氧的有害分子。这些副产物会在老化的大脑中造成严重破坏。
当GlyP活性增加时，果蝇表现出更少的tau相关损伤迹象，其寿命也得以延长。同样，来自额颞叶痴呆患者的干细胞衍生神经元也显示出积极反应，疾病的标志物减少。
该研究的主要博士后科学家苏迪普塔·巴尔博士（Dr. Sudipta Bar）解释了这一转变的重要性：“通过增强GlyP活性，脑细胞能够更好地清除有害的活性氧，从而减少损伤，甚至延长tau蛋白病模型果蝇的寿命。”
研究团队还观察到，糖原和tau蛋白在神经元中共定位——它们出现在相同的区域——并且可以相互结合。这支持了二者直接相互作用并形成损害细胞的反馈回路的观点。
饮食限制增强大脑防御
研究中最引人注目的发现之一来自于对饮食限制（DR）的观察。长期以来，人们知道饮食限制可以延长许多生物的寿命，而如今的研究表明，它通过促进糖原分解来保护大脑。在表达有害人类tau蛋白的果蝇中，饮食限制改善了大脑健康并减少了损伤。
从机制上看，饮食限制通过激活大脑中的一种信号通路——cAMP通路起作用。这反过来增强了GlyP活性。当科学家使用一种名为8-Br-cAMP的药物模拟这一效应时，他们看到了同样的益处——更少的tau缠结和更健康的神经元。“这项工作或许可以解释为什么GLP-1药物（目前广泛用于减肥）在对抗痴呆方面显示出潜力，可能是通过模拟饮食限制的效果，”卡帕希补充道。
这些发现转化为人类治疗的潜力巨大。研究人员在额颞叶痴呆患者的神经元中确认了类似的结果，这使得这一发现对于新疗法的开发尤为令人兴奋。通过靶向糖代谢途径——特别是GlyP的作用——可能减少tau积累并改善大脑功能。
未来疗法的新方向
这项新研究揭示了神经退行性疾病中脑细胞为何会失效的原因。它表明tau蛋白病不仅是由蛋白质堆积引起的，还与神经元内部未能正确管理糖分有关。
包括阿尔茨海默病、额颞叶变性和进行性核上性麻痹在内的这些疾病都显示出大脑糖代谢的改变迹象。直到现在，糖原与疾病进展之间的具体联系尚未得到充分理解。这项研究改变了这一点，指出糖堆积是疾病过程的一个标志。
异常的糖原积累也在其他脑部疾病中被注意到，例如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、中风和拉福拉病。尽管神经元通常不会储存大量的糖原，但新的证据表明，当它们这样做时，可能会引发严重的伤害。这强化了糖分解不仅是次要问题，而是神经元存活的关键因素的观点。
除了代谢研究，这项研究还包括详细的基因和生化分析。研究团队使用代谢组学追踪了糖分子在不同途径中的流动，还研究了基因活动以了解饮食限制和GlyP之间的相互作用。
卡帕希强调了使用果蝇加速这些发现的重要性。“在这种简单动物中的工作使我们能够更有针对性地研究人类神经元，”他说。这项研究还涉及与Schilling和Seyfried实验室合作进行的蛋白质组学研究，以及Ellerby实验室的干细胞研究。
重新思考衰老大脑中的糖
这一突破表明，通过促进糖的健康分解来管理大脑中的糖分，可能成为减缓或预防痴呆的新策略。未来的治疗可能不仅关注像淀粉样蛋白和tau蛋白这样的蛋白质团块，还会包括增强GlyP活性或模拟饮食限制效果的药物。
虽然要将这些发现从实验室模型转化为人类治疗仍需更多研究，但前景看起来非常乐观。“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能已经找到了一种全新的治疗策略：一种针对细胞内部化学反应以对抗与年龄相关的衰退的策略，”卡帕希说。
随着全球人口老龄化加剧，对有效的痴呆治疗的需求变得日益迫切。这项研究带来了希望，即像糖代谢这样基础的过程可能掌握着开启更长久、更健康大脑功能的关键。
理解和可能重新平衡大脑中糖的处理方式，或将为抗击神经退行性疾病带来转机。
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