一篇李氏综合征的诊断对家庭来说往往是毁灭性的。这种罕见的遗传性疾病会逐渐剥夺大脑和肌肉的能量，使身体慢慢停止运转，且无法治愈。许多患儿在确诊后几年内就会死亡，尽管疾病进程差异很大。
在一项新研究中，研究人员利用患者细胞筛选了数千种现有药物，意外地发现伟哥的活性成分——西地那非——可能成为候选治疗方法。该药物改善了实验室培养细胞和动物模型中的疾病相关指标，六名接受超说明书用药的患者后来也显示出令人鼓舞的临床改善。但由于这些人类结果来自一个极小的、未经控制的群体，这些发现仍需在适当的临床试验中进行测试。
绝望的搜寻遇上意外的分子
李氏综合征影响约每36,000至40,000名新生儿中的一例。该疾病攻击线粒体——存在于大多数真核细胞中的双层膜结合细胞器，因其产生人体90%以上的能量（以三磷酸腺苷ATP的形式）而被称为细胞的"能量工厂"。当这些细胞引擎失效时，能量需求最高的组织首先受到影响。这意味着大脑和肌肉开始"挨饿"。患儿会出现癫痫发作、严重肌无力和发育倒退等症状。
为如此罕见的疾病寻找治疗方法面临着巨大障碍。大规模临床试验几乎不可能组织。此外，研究人员无法轻易从患病儿童身上提取活体脑组织来近距离研究这种疾病。
为克服这一难题，一个国际研究团队另辟蹊径。他们从李氏综合征患者身上获取皮肤细胞，并诱导它们成为干细胞。然后，研究团队将这些细胞转化为能重现李氏综合征关键代谢缺陷的神经元。
有了在培养皿中存活的疾病工作模型，科学家测试了5,500多种已获批药物。他们寻找任何可能恢复受影响细胞内电平衡的物质。
"这是迄今为止针对李氏综合征治疗的最大规模药物筛选，"来自弗劳恩霍夫转化医学与药理学研究所的研究主要作者Ole Pless博士在一份声明中表示。
一种化合物脱颖而出。西地那非抑制一种名为PDE5的酶。虽然成年人将其视为治疗勃起功能障碍的药物，但儿科医生已经利用其扩张血管的特性来治疗患有肺动脉高压的婴儿。它在儿童中有着良好的安全记录。事实上，西地那非最初是由辉瑞公司开发用于治疗心血管问题的，特别是心绞痛（胸痛）和高血压。
延长生命
研究人员随后将这种药物从培养皿带入动物模型。他们在携带李氏综合征相关突变的小鼠和猪模型中测试了西地那非。
在小鼠中，西地那非适度延长了寿命并缓解了肌无力。在猪模型中，结果甚至更为显著。这种疾病通常会在几周内杀死这些动物。然而，一只接受治疗的猪在六个月后仍然保持稳定。
"这确实是一篇令人兴奋的论文，"范德比尔特大学的细胞生物学家Vivian Gama表示，她并未参与这项工作。她向《科学》杂志表示，她赞扬了这项研究异常详细的证据和多条证据线，并补充说西地那非可能是"一种非常有希望的化合物……用于治疗最严重的儿童罕见疾病之一。"
在动物数据和该药物在儿科护理中已知的安全性支持下，医生们开始对六名李氏综合征患者进行超说明书治疗。这些患者的年龄从9个月到38岁不等。
几个月内，临床结果与实验室成果相呼应。患者恢复了肌肉力量。一些神经症状完全消失，患者从代谢危机（其受损能量系统的突然、危险过载）中恢复得更快。
"例如，在接受西地那非治疗的儿童病例中，步行距离增加了十倍，从500米增加到5,000米，"夏里特儿科神经病学系的医师和科学家Markus Schuelke教授解释道。"在另一个孩子身上，该疗法完全抑制了几乎每月发生的代谢危机，而另一位患者不再遭受癫痫发作。"
应对罕见疾病的复杂性
在李氏综合征患者的脑类器官中，祖细胞（红色）与神经元（蓝色）的比例降低。研究人员发现，西地那非治疗部分逆转了这一缺陷并改善了类器官的生长。图片来源：Stephanie Le
Schuelke观察到，这些临床变化极大地改善了受影响家庭的日常生活。"这些效果显著提高了李氏综合征患者的生活质量。虽然我们必须在更全面的研究中确认这些初步观察结果，但我们非常高兴地发现了一种有希望的药物候选者来治疗这种严重的遗传疾病，"他补充道。
尽管取得了令人振奋的进展，但一些研究人员仍持谨慎态度。北umbria大学的李氏综合征研究员Simon Johnson指出，这种疾病通常进展不可预测。患者可能会经历突然的暂时性恶化，随后是稳定期，这使得在小群体中衡量药物的真实影响变得困难。
研究团队认识到这些局限性。西地那非已在欧洲获得李氏综合征的孤儿药认定，这一地位可以为开发罕见病疗法提供监管支持和激励。团队表示，他们正通过SIMPATHIC项目计划在全欧洲范围内开展安慰剂对照的临床试验。
与此同时，科学家们强烈建议家庭不要自行尝试这种药物。"如果患者或医生想要使用它，我们很乐意合作，"海因里希·海涅大学的干细胞研究员Alessandro Prigione强调道。安全性和特定剂量必须在严格的医疗监督下进行。
该研究发表在《细胞》杂志上。
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