桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的科学家与一个国际研究团队合作，定义了一种以早衰和脑功能缺陷为特征的新遗传疾病。
研究人员于2026年3月19日在《自然通讯》上发表了研究结果，描述了首个将基因组测序与细胞重编程相结合，以确定哪个基因突变是罪魁祸首，并研究它如何导致这种新发现的疾病患者所观察到的症状的项目。
“我们的合作者发现了一个患者家庭，其青少年成员出现了白发和其他与早衰症相关的特征，”资深和通讯作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯研究所神经疾病中心教授兼主任、神经科学系的珍妮和加里·赫伯格领导力主席张素春医学博士说。
“认知功能在这些疾病中通常保存得很好，然而，从患者运动技能的进行性丧失以及神经和智力缺陷来看，很明显这是一种未知的疾病。”
研究团队使用基因组测序和一种映射隐性性状的方法，将这种疾病追溯到这些患者DNA中的一个惊人位置。研究人员发现了一个在IVNS1ABP基因中的突变，该基因包含构建IVNS1ABP蛋白的指令代码，这是一种流感病毒非结构蛋白1结合蛋白。
“对这个基因和蛋白质的研究相对较少，而且从未有人将它们与衰老生物学、早衰疾病或神经病变联系起来，”桑福德·伯纳姆·普雷比斯研究所的科学家、该研究的第一作者袁方博士说。
“这在很多方面都是一个谜，而且我们决心要解开它。”
为了探索这种基因突变的影响，科学家们从受影响的患者身上获取了皮肤细胞样本，并将它们重编程为诱导多能干细胞。这些细胞被诱导进入一种比干细胞更成熟，但尚未成为神经元或其他脑细胞或神经细胞的状态。
这些前体细胞——被称为神经祖细胞——保留了患者IVNS1ABP基因中的突变，使得实验能够理解它在细胞水平上引起了哪些变化。
“在显微镜下，我们发现带有突变的患者来源细胞，其生长速度比从没有患病的兄弟姐妹那里重编程的对照组细胞慢得多，”张说。
这种缓慢的生长表明细胞已经进入了一种类似僵尸的状态，称为细胞衰老。DNA损伤通常会导致细胞衰老。当研究团队检查遗传损伤的标志物时，他们发现了三种不同的基因组损伤指标，以及一种与细胞衰老相关的细胞周期抑制基因CDKN2A的表达水平升高。
“为了缩小导致这些细胞衰老的原因，我们进行了后续实验，表明DNA损伤发生在细胞分裂过程中，并且我们看到它可能严重到足以导致细胞死亡，”袁说。
由于突变基因与细胞分裂没有已知的直接联系，研究人员假设他们的观察结果可能是由于多种蛋白质之间的相互作用。他们的实验列出了一个包含14种可能涉及的潜在蛋白质的列表。其中10种与肌动蛋白有关，肌动蛋白是赋予细胞形状和结构的结构成分之一。
“在细胞分裂过程中，肌动蛋白丝需要形成一个锚定结构，并且它通常形成一个非常圆润且均匀的环状结构，”张说。“但在突变细胞中，改变的肌动蛋白形成了一个萎缩且形状不规则的环，因此细胞不会以对称的方式被拉开，从而遭受损伤。”
科学家们怀疑这种突变影响了细胞如何精确协调构建这个肌动蛋白锚定结构的动态过程。
“当这些肌动蛋白动力学改变时，细胞无法在正确的时间和正确的位置进行细胞分裂，”袁说。
研究团队证明，突变细胞具有改变的肌动蛋白动力学，并且可以用化学物质处理这些细胞以稳定肌动蛋白结构，并提高正常细胞分裂的速度。
“这项研究突出了使用细胞重编程和患者来源的干细胞模型来研究罕见和未知疾病的潜力，”张说。
“而且我们已经证明，如果我们纠正分子过程中的一些步骤，那么我们就可以修复一些缺陷，至少在细胞模型中是如此，”袁说。
“在我们正在开发的动物模型中用研究来补充这些发现将非常重要，但我们已经完成的工作已经证明，这种方法是一种定义新疾病和开发潜在治疗方法的强大工具。”
其他作者包括：
- 来自杜克-新加坡国立大学医学院的陈叶星、袁强、周淑敏、颜玉欣和古纳塞兰·纳拉亚南
- 来自北卡罗来纳大学教堂山分校的王浩飞
- 来自新加坡科技研究局的艾因·努尔·阿里、卡琳·博纳尔和布鲁诺·雷弗萨德
- 来自香港理工大学的周磊
- 来自约旦科技大学穆罕默德·什布尔
该研究得到了新加坡国家医学研究理事会、新加坡国家研究基金会、新加坡教育部研究基金、新加坡卫生部研究基金、科技研究局、杜克-新加坡国立大学医学院、欧洲分子生物学组织、布兰科·韦斯基金会和遗传孤儿疾病战略定位基金的支持。
该研究的DOI为10.1038/s41467-026-70756-x。
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