科学家发现了大脑中隐藏的tau蛋白“清洁队”，揭示了对抗阿尔茨海默病的一个有前景的新角度。加州大学洛杉矶分校健康中心和加州大学旧金山分校的科学家发现，某些脑细胞相比其他细胞更能抵抗tau蛋白的积聚——tau是一种与阿尔茨海默病及相关痴呆症密切相关的毒性蛋白。这些发现指出了可能解释为何某些神经元存活时间更长的生物学差异，并为新的治疗策略打开了大门。
这项发表在《细胞》期刊上的研究，依赖于一种在实验室培养的人类神经元中进行的先进CRISPR基因筛选技术。其目的是绘制控制tau蛋白在脑细胞内积累的内部系统。当tau形成团块时，会损伤并最终杀死神经元，从而导致额颞叶痴呆和阿尔茨海默病等疾病。tau是神经退行性疾病中已知最常聚集的蛋白质，但科学家长期以来一直困惑于为何某些神经元比其他神经元更易受损。
CRISPR筛选揭示tau清洁系统
利用实验室培养的人类神经元以及一种名为CRISPRi的基因沉默工具，研究团队系统地测试了哪些基因影响tau的积累。他们的大规模筛选突出显示了一种名为CRL5SOCS4的蛋白质复合体。该复合体给tau贴上分子标签，将其引导至细胞的废物处理系统进行分解和清除。
结果表明，增强这一自然清理途径可能成为神经退行性疾病新疗法的基础。这些疾病影响数百万美国人，且至今仍缺乏有效治疗。
“我们希望理解为何某些神经元易受tau积累的影响，而另一些则更具抵抗力，”该研究的第一作者、加州大学洛杉矶分校健康中心神经学助理教授阿维·萨梅尔森博士说。他在加州大学旧金山分校进行了这项研究。“通过系统性地筛选人类基因组中几乎每一个基因，我们发现了既有的预期通路，也发现了完全出乎意料的控制神经元中tau水平的通路。”
在使用源自人类干细胞分化的神经元进行的实验中，研究人员逐一关闭单个基因，观察每个基因如何影响有毒tau的聚集。在筛选出的1000多个基因中，CRL5SOCS4脱颖而出。它通过给tau附着化学标记，向细胞的回收机制发出信号，使其摧毁tau。
当研究团队检查阿尔茨海默病患者的大脑组织时，他们发现，CRL5SOCS4组分水平较高的神经元在tau积累的情况下更有可能存活。
线粒体压力与有害tau片段
该研究还揭示了线粒体问题与tau毒性之间意想不到的联系。线粒体充当细胞的能量发生器。当研究人员扰乱这些能量产生结构时，细胞开始产生一种约25千道尔顿大小的特定tau片段。该片段与在阿尔茨海默病患者血液和脑脊液中检测到的一种生物标志物——NTA-tau——高度吻合。
“这个tau片段似乎是在细胞经历氧化应激时产生的，氧化应激在衰老和神经退行性变中很常见，”萨梅尔森说。“我们发现，这种应激降低了蛋白酶体（细胞的蛋白质回收机器）的效率，导致其错误地处理tau。”
实验室实验表明，这种改变的tau片段改变了tau蛋白聚集的方式，这可能影响疾病的进展。
阿尔茨海默病治疗的新路径
这些发现提供了几个潜在的治疗方向。增加CRL5SOCS4的活性可能帮助神经元更有效地清除tau。同时，在细胞应激期间保护蛋白酶体可以减少有害tau片段的形成。
“这项研究特别有价值的一点是，我们使用了携带实际致病突变的人类神经元，”萨梅尔森说。“这些细胞在tau处理方面自然存在差异，让我们确信我们识别的机制与人类疾病相关。”
除了CRL5SOCS4之外，大规模基因筛选还揭示了以前未与tau调控联系起来的其他生物学通路，包括一种称为UFMylation的蛋白质修饰过程以及帮助在细胞内构建膜锚的酶。
尽管结果令人鼓舞，但研究人员提醒说，在将这些发现转化为治疗方法之前，还需要进行更多工作。
该研究由Rainwater慈善基金会/ tau联盟、美国国立卫生研究院和其他来源资助。
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