佛罗里达州杰克逊维尔 — 在发表于《自然通讯》的一项研究中，梅奥诊所的研究人员识别出了阿尔茨海默病患者大脑中特定的DNA水平变化。利用先进的生物学分析，研究团队绘制了大脑调控景观的改变图谱，这可能有助于解释为什么阿尔茨海默病在不同个体中的表现和进展存在差异。这些发现也可能为理解其他神经退行性疾病开辟新途径。
阿尔茨海默病是痴呆症最常见的病因。从生物学角度看，该病始于大脑中蛋白质沉积物（即淀粉样斑块）和神经原纤维缠结的形成。这会导致脑细胞随时间死亡，大脑萎缩。美国约有690万65岁及以上的老年人患有阿尔茨海默病。该病目前尚无治愈方法，在晚期，并发症可能导致生活质量显著下降甚至死亡。
梅奥研究团队研究了来自梅奥诊所神经科学系脑库的脑组织，检查了472名阿尔茨海默病患者的脑组织，并分析了全基因组DNA甲基化（一种DNA上的化学“标签”）的模式。这些样本包含详细的阿尔茨海默病相关变化测量数据——既包括显微镜下可见的脑部变化，也包括关键阿尔茨海默病蛋白的水平。
梅奥诊所神经科学系主任、医师科学家、该研究的资深作者Nilüfer Ertekin-Taner博士说：“虽然我们的研究发现本身具有重要意义，但我们并不想止步于此，而是力求以一种也能保护捐赠者身份的方式，将我们的数据和结果提供给研究界。我们这样做，是因为相对而言，很少有团队具备分析这类大数据并从中获得生物学见解的专业知识。”
揭示阿尔茨海默病中与髓鞘相关的通路
研究结果表明，在阿尔茨海默病中，大脑中发生的部分变化可能涉及影响少突胶质细胞功能的DNA标记改变，特别是与有毒蛋白tau的积聚有关。
少突胶质细胞是制造髓鞘的脑细胞，而髓鞘是神经细胞通信所必需的绝缘体。科学家们曾推测，神经元通信的中断导致了阿尔茨海默病患者的症状。在这项研究中，研究人员发现，几乎所有显著的甲基化变化（添加到DNA上的小化学标签，有助于控制基因何时开启或关闭）都与tau蛋白有关。这支持了tau蛋白在阿尔茨海默病相关的脑细胞变化中起关键作用的观点。
Ertekin-Taner博士说：“我们的团队之前已经证明，少突胶质细胞在阿尔茨海默病和另一种与tau相关的疾病——进行性核上性麻痹中受到影响。这些新结果进一步强调，少突胶质细胞和髓鞘的问题是阿尔茨海默病的核心。它们还指出了特定的分子通路，特别是表观遗传变化，这些通路可能成为未来疗法的靶点。”
表观遗传变化是DNA上的化学标签，有助于在不改变遗传密码本身的情况下控制基因的表达或开启/关闭。由于这些变化影响脑细胞的功能，并且可能是可逆的，它们为未来的阿尔茨海默病治疗提供了有希望的靶点。
为未来研究打开大门
研究结果识别出可能参与阿尔茨海默病的新基因，包括一个名为LDB3的基因，并在多个独立数据集中证实了许多发现，显示了其可靠性。特定基因的识别为未来的研究提供了潜在靶点——例如，科学家可以研究逆转甲基化或支持少突胶质细胞健康的干预措施是否能减缓或改变阿尔茨海默病患者的疾病进展。
梅奥研究团队还开发了一个交互式工具，用于对数据集进行数字化搜索。这个名为“阿尔茨海默病脑内表型多组学图谱”的免费应用程序，旨在使信息易于获取，并促进关于阿尔茨海默病和神经学的进一步研究。该数据集可按基因名称或染色体位置进行搜索，结果以表格和交互式图表两种形式呈现。
虽然这项工作将继续塑造研究方向，但其影响将超越梅奥诊所，为全球科学家提供宝贵的资源。该研究的首席作者Stephanie Oatman博士在Ertekin-Taner博士的实验室进行博士培训期间完成了这项工作，目前在布里格姆妇女医院担任博士后研究员。
她说：“为了加深我们对阿尔茨海默病的理解，并努力帮助患有该病的人们，其他研究人员能够轻松访问我们在这项研究中进行的全面分析至关重要。这种共享访问可以扩大我们研究在不同科学领域的影响，并最终使患者受益。”
关于作者、披露信息和资助的完整列表，请查阅该研究。
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