衰老并非一蹴而就。它悄然累积多年，在症状显现之前就已触及细胞。科学家们花费数十年研究与衰老相关的疾病。如今，许多人希望理解衰老本身，以期从源头减缓其影响。
一项新研究提供了迄今最清晰的视角之一。洛克菲勒大学的研究人员绘制了衰老如何改变全身细胞的图谱。他们检查了来自小鼠的近700万个单个细胞。这些细胞来自21种不同的组织以及三个生命阶段。
“我们的目标不仅是理解衰老过程中发生了什么变化，更想理解为什么会发生这些变化，”领导单细胞基因组学与种群动力学实验室的曹俊越表示。“通过绘制细胞和分子层面的变化，我们可以识别出驱动衰老的因素。这为针对衰老过程本身的干预措施打开了大门。”
研究结果揭示了一个动态变化中的身体。衰老并非简单的衰退。它是一个跨器官、细胞类型和生物系统的协调转变。一些变化开始得比预期更早，而且许多变化在雄性和雌性之间存在差异。
为了构建这一图谱，研究团队使用了称为单细胞ATAC-seq的方法。该技术能显示每个细胞中DNA的哪些部分是开放且活跃的。当DNA开放时，基因可以被使用；当DNA关闭时，基因则保持沉默。
通过研究DNA包装如何变化，科学家可以追踪细胞的功能及其对压力的反应。团队将这种方法应用于从32只小鼠体内收集的百万级细胞。他们检查了1个月、5个月和21个月龄的动物。
“令人瞩目的是，整个图谱是由一名研究生独立完成的，”曹俊越说。“大多数此类大型图谱需要由数十个实验室组成的大型联盟，但我们的方法比其他方法高效得多。”
该数据集规模庞大。研究人员识别出超过1800种细胞亚型，包括先前未被描述过的稀有类型。他们还绘制了超过130万个调控基因活性的基因组区域。
这种精细程度使人们能够以全新的方式看待衰老。研究不再聚焦于单一器官，而是追踪全身的衰老模式。
多年来，科学家认为衰老主要改变细胞的功能方式。这项研究显示，衰老也改变了每种细胞类型的数量。
约四分之一的细胞类型在数量上随时间出现明显变化。有些急剧减少，另一些则增多。
肌肉细胞和肾脏细胞通常随年龄增长而减少。这些细胞在运动和过滤中发挥关键作用。它们的减少或许有助于解释为什么体力和器官功能会随时间下降。
与此同时，免疫细胞在许多组织中增多。浆细胞和巨噬细胞的数量增加。这些变化表明炎症状态上升，这是衰老的一个常见特征。
“这个系统远比我们意识到的更加动态，”曹俊越说。“而且有些变化开始得惊人地早。到5个月龄时，一些细胞群体已经开始减少。这告诉我们，衰老并非只是发生在生命晚期的事情；它是持续发育过程的延续。”
某些减少幅度很大。到小鼠中年时，某些细胞类型减少了超过一半。这些包括帮助修复组织的干细胞样细胞。它们的减少可能削弱身体的愈合能力。
最引人注目的发现之一是这些变化似乎高度同步。远隔器官中的细胞随时间表现出相似的模式。
相同类型的细胞会同时增加或减少，即便它们位于不同的组织中。这表明有信号在全身传递以协调衰老。
这些信号可能包括血液中的分子。它们可能充当信使，告诉细胞何时转变为新的状态。
这一观点挑战了衰老纯粹是局部过程的看法。相反，它指向一个贯穿全身的共同程序。
如果这个程序能被理解，就有可能减缓或改变它的方向。
研究还揭示了雄性和雌性之间的显著差异。约40%的衰老相关变化因性别而异。
其中许多差异涉及免疫系统。雌性在衰老过程中表现出更广泛的免疫激活。这可能有助于解释为什么自身免疫性疾病在女性中更常见。
“这可能解释了女性自身免疫性疾病患病率较高的问题，”曹俊越说。
在某些情况下，同一细胞类型在雄性和雌性中表现出相反的变化。一种肾脏细胞类型在年老雌性中增加，但在雄性中减少。另一种则呈现相反模式。
这些发现凸显了衰老研究中需要针对性别采取不同方法。对一种性别有效的治疗可能对另一种性别效果不同。
观察宽泛的细胞类别可能会遗漏重要细节。当研究人员检查更细分的亚型时，他们发现了更多变化。
近三分之一的细胞亚型显示出显著的衰老相关变化。其中一些变化在更大尺度上是看不见的。
例如，免疫细胞总数可能上升。但在该群体内部，较年轻、较不活跃的细胞减少了。更活跃或更受压力的细胞取而代之。
在骨髓中，早期免疫细胞减少，而其他细胞增多。这种变化可能改变血细胞随时间的形成方式。
在肾脏中，某些内皮细胞亚型减少，而其他亚型保持稳定。出现了一些新的亚型，显示出压力和炎症的迹象。
这些模式表明，衰老不仅重塑细胞的数量，还重塑它们的身份和行为。
免疫系统在整个数据集中表现突出。变化几乎出现在每个组织中。
幼稚T细胞（应对新威胁的细胞）随年龄增长而减少。早期B细胞祖细胞也减少。这表明身体产生新鲜免疫反应的能力减弱。
与此同时，更多被激活的免疫细胞增多。这些细胞通常产生炎症信号。
这种变化可能导致慢性炎症，这是一种与许多年龄相关疾病相关的状况。它还可能削弱抵抗新感染的能力。
研究还发现，许多免疫变化出现在多个器官中。这支持了全身性衰老过程的观点。
除了细胞数量，研究还追踪了DNA可及性的变化。这些变化揭示了基因如何随时间开启或关闭。
在研究的130万个区域中，约30万个显示出随年龄的显著变化。其中约1000个变化出现在多种细胞类型中。
“这些发现挑战了衰老只是随机基因组衰退的观点，”曹俊越说。“相反，我们看到特定的调控热点区域特别脆弱，而这些正是我们如果想理解衰老过程驱动因素就应该研究的区域。”
许多热点区域与免疫系统、炎症和干细胞维持有关。这些区域可能掌握着理解衰老为何进展的关键。
团队还发现，炎症信号（如细胞因子）可以触发许多与衰老细胞相同的变化。这表明慢性炎症可能在分子层面驱动了衰老过程的大部分。
通过将细胞计数与DNA数据相结合，该研究为未来研究提供了强大的框架。
科学家现在可以识别哪些细胞最脆弱，哪些基因区域变化最大。这为新的疗法创造了明确靶点。
控制细胞因子的药物可能有助于减少有害炎症。其他治疗可能旨在保护干细胞或恢复健康的细胞平衡。
“这确实是一个起点，”曹俊越说。“我们已经识别出脆弱的细胞类型和分子热点。现在的问题是，我们能否开发出针对这些特定衰老过程的干预措施。我们的实验室已经在着手下一步。”
该研究以小鼠为对象，因此还需要更多工作来确认这些模式在人类中的情况。尽管如此，其规模和精细度提供了坚实的基础。
这项研究转变了科学家对衰老的思考方式。它不再将衰老视为缓慢的崩溃，而是展示了全身协调的过程。这一见解可能改变疾病的治疗方式。
如果衰老驱动了许多疾病，那么减缓衰老可以同时延缓多种疾病，包括癌症、心脏病和神经退行性疾病。
研究还强调了炎症的作用。如果细胞因子驱动衰老信号，那么控制免疫活动的疗法可能有助于保护组织随时间推移。
早期变化的发现也很重要。一些细胞群体开始减少的时间比预期早得多。这表明预防策略可能需要更早开始。
性别差异增添了另一层复杂性。未来的治疗可能需要针对雄性和雌性的生物学特性进行定制，才能有效。
对于研究人员来说，该图谱就像一张路线图。它帮助识别未来研究中需要靶向的细胞和基因。它还提供了测试新型抗衰老疗法的参考。
从长远来看，这项工作可能带来延长健康寿命（而不仅仅是寿命）的治疗方法。通过理解细胞如何随年龄变化，科学家正越来越接近减缓衰老过程本身。
研究结果可在《科学》杂志在线查阅。
原始故事“科学家绘制数百万细胞图谱，解码衰老生物学”发表在《光明面新闻》。
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