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多胺是存在于所有活细胞中的天然分子。它们在基本生物功能中发挥着重要作用，包括细胞生长和特化。近年来，科学家们重点关注这些化合物，尤其是亚精胺，因其支持健康衰老的潜力。这些化合物常被描述为“衰老保护剂”，已显示出能够刺激自噬——一种清除受损成分的细胞回收过程。这种益处很大程度上依赖于一种称为真核翻译起始因子5A（eIF5A1）的蛋白质。
与此同时，研究人员反复观察到，多胺在多种癌症中含量很高，并且与侵袭性肿瘤生长有关。这种对比引发了一个科学谜题：同样的分子既能促进长寿，又怎么会与癌症相关联？
癌症代谢中的一个分子谜题
尽管多胺与癌症之间的联系已被认识多年，但其在肿瘤进展中作用的具体机制仍不清楚。癌症细胞已知会改变自身代谢，严重依赖有氧糖酵解来快速产生能量。然而，多胺究竟如何影响这种代谢转变，此前尚未完全阐明。
更复杂的是，eIF5A1在正常健康细胞中具有明确的功能。一种与其密切相关的蛋白质eIF5A2共享了84%的氨基酸序列，但被认为与癌症发展有关。为什么两种几乎相同的蛋白质表现如此不同，一直是一个重大的未解问题。
大规模蛋白质组学分析揭示不同通路
为了研究这个问题，由日本东京理科大学药学院副教授东恭平领导的研究团队使用先进的分子和蛋白质组学方法进行了一项深入研究。他们的结果发表在《生物化学杂志》第301卷第8期。这些发现阐明了多胺如何通过与健康衰老过程不同的生物学途径刺激癌细胞生长。
研究人员使用人类癌细胞系来研究多胺如何影响蛋白质生成和代谢。他们首先用一种药物降低多胺水平，然后通过添加亚精胺来恢复多胺水平。这种方法使他们能够直接测量多胺对癌细胞的影响。利用高分辨率蛋白质组学技术，他们分析了超过6700种蛋白质的变化。
他们的结果表明，多胺主要促进糖酵解——将葡萄糖快速转化为能量的过程，而不是增强线粒体呼吸——后者与健康衰老更密切相关。研究团队还发现，多胺会增加eIF5A2以及五种核糖体蛋白（包括RPS 27A、RPL36AL和RPL22L1）的水平，所有这些都与癌症严重程度相关。
eIF5A1与eIF5A2在正常细胞和癌细胞中的对比
对eIF5A1和eIF5A2的并排比较提供了关键见解。“多胺通过eIF5A产生的生物学活性在正常组织和癌组织中是不同的，”东博士解释道。“在正常组织中，被多胺激活的eIF5A1通过自噬激活线粒体，而在癌组织中，其合成受多胺促进的eIF5A2在翻译水平控制基因表达，以促进癌细胞的增殖。”
换句话说，多胺根据其影响的蛋白质不同，会触发截然不同的效应。在健康细胞中，它们支持细胞维护和能量生成。在癌细胞中，它们则帮助驱动快速生长。
多胺如何增加eIF5A2
进一步的实验揭示了多胺如何提高eIF5A2水平。在典型条件下，eIF5A2蛋白的生成受到一个名为miR-6514-5p的小调控RNA分子的抑制。研究人员发现，多胺会破坏这一天然制动机制，使eIF5A2能够大量生成。他们还证明，与eIF5A1相比，eIF5A2控制着一组不同的蛋白质，这强化了这两种相似蛋白质执行不同功能的观点。
对癌症治疗和补充剂安全的影响
这些发现对癌症治疗和多胺补充剂的使用都具有重要意义。结果凸显了生物学背景的重要性。在健康组织中，多胺可能通过eIF5A1提供抗衰老益处。在癌变或有恶变风险的组织中，相同的分子可以通过eIF5A2刺激肿瘤生长。这种双重行为有助于解释为什么多胺在医学研究中一直如此难以解读。
该研究还确定了一个有前景的新治疗靶点。“我们的发现揭示了由多胺和miR-6514-5p调控的eIF5A2在癌细胞增殖中的重要作用，表明eIF5A2与核糖体之间的相互作用（该相互作用调节癌症进展）是癌症治疗的一个选择性靶点，”东博士评论道。从理论上讲，特异性靶向eIF5A2可以在不干扰与eIF5A1相关的有益效应的情况下减缓癌症生长。
总体而言，这项研究标志着在理解多胺复杂且有时相互矛盾的作用方面取得了重大进展。未来，科学家或许能够设计出既能保留多胺对健康衰老的积极影响，又能降低其支持癌症发展潜力的策略。
本研究部分得到了日本学术振兴会科学研究费补助金（C）（编号18K06652）、滨口生化振兴基金以及日本金泽大学癌症研究所外部合作研究资助的支持。
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