科学家开发出一种新型血液检测方法，能够通过检测血液中蛋白质折叠的隐蔽变化，更早地发现阿尔茨海默病。
根据阿尔茨海默病协会的数据，美国65岁及以上人群中约有720万阿尔茨海默病患者。目前的诊断方法通常侧重于测量血液或脊髓液中两种蛋白质（β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白）的水平。然而，这些标志物可能无法完全反映疾病发展过程中最早发生的生物学变化。
斯克里普斯研究所的研究人员现在创建了一种基于血液的检测方法，该方法关注血液中蛋白质的形状，而不仅仅是测量其含量。他们的研究结果于2026年2月27日发表在《自然·衰老》杂志上，表明三种血浆蛋白质的结构差异与阿尔茨海默病状态密切相关。这些差异使得科学家能够以高准确度区分认知正常个体与阿尔茨海默病及轻度认知障碍患者。这种方法最终可能帮助医生更早地识别疾病并尽早开始治疗。
“许多神经退行性疾病是由蛋白质结构变化驱动的，”资深作者、斯克里普斯研究所教授John Yates说，“问题是，特定蛋白质的结构变化是否可能作为预测性标志物？”
蛋白质折叠与蛋白质稳态的崩溃
阿尔茨海默病传统上被认为与大脑中淀粉样斑块和tau蛋白缠结的积聚有关。然而，科学家越来越认为，该疾病反映了蛋白质稳态的广泛失效，蛋白质稳态是确保蛋白质正确折叠并清除受损蛋白质的系统。
随着年龄增长，这种质量控制体系逐渐减弱。蛋白质在产生和维持过程中更容易出现折叠错误。基于这一观点，研究人员提出，如果大脑中的蛋白质稳态被破坏，在血液循环中的蛋白质中也可能检测到类似的结构变化。
研究血液蛋白质的结构变化
为了探究血液蛋白质结构是否可以作为疾病的标志物，研究团队分析了520名个体的血浆样本。参与者包括认知正常的成年人、轻度认知障碍患者以及确诊的阿尔茨海默病患者。
利用质谱分析，科学家们检测了蛋白质内部特定位点是否更暴露或被掩埋，这标志着结构变化。随后，他们使用机器学习算法来识别与不同疾病阶段相关的模式。
在所有参与者组中，一个清晰的模式出现了。随着阿尔茨海默病的进展，血液中的某些蛋白质在结构上变得不那么“开放”。这些结构变化比单纯测量蛋白质含量更能指示疾病阶段。
三种与阿尔茨海默病相关的关键血液蛋白质
在数百种被检测的蛋白质中，有三种特别具有信息价值。它们是C1QA（参与免疫信号传导）、凝聚素（帮助管理蛋白质折叠和淀粉样蛋白清除）以及载脂蛋白B（参与运输血液中的脂肪并支持血管健康）。
“相关性令人惊叹，”合著者、斯克里普斯研究所高级科学家Casimir Bamberger说，“在三种不同蛋白质上发现三个赖氨酸位点与疾病状态如此高度相关，这非常令人惊讶。”
这些蛋白质中特定位置的改变使得研究人员能够以约83%的整体准确率将个体分类为认知正常、轻度认知障碍或阿尔茨海默病。在直接比较中，例如区分健康个体与轻度认知障碍患者，准确率超过93%。
追踪阿尔茨海默病的进展
这三种蛋白质模型在单独的参与者组中测试时依然可靠。当研究人员分析数月后采集的后续血液样本时，该模型也表现良好。
当同一批个体在数月后再次接受检测时，该蛋白质面板约86%的时间正确识别了疾病状态，并反映了随时间变化的诊断分类变化。结构评分还与认知测试表现有很强的关系，与MRI测量的大脑萎缩有中等程度关联。
综合来看，这些发现表明，分析血液中的蛋白质结构可以补充现有的淀粉样蛋白和tau蛋白检测。通过关注与疾病基础生物学相关的结构变化，该方法可能帮助研究人员更好地区分疾病阶段、监测进展并评估治疗效果。
阿尔茨海默病及其他疾病的未来潜力
“早期检测阿尔茨海默病的标志物对于开发有效疗法绝对至关重要，”Yates说，“如果在造成重大损害之前开始治疗，可能能够更好地保护长期记忆。”
在新的血液检测方法应用于临床之前，需要进行更大规模、更长随访时间的研究来确认结果。研究人员还在探索同样的结构分析技术是否可用于其他疾病，包括帕金森病和癌症。
参考文献：“血浆蛋白质的结构特征对阿尔茨海默病状态进行分类”，作者：Ahrum Son、Hyunsoo Kim、Jolene K. Diedrich、Casimir Bamberger、Heather M. Wilkins、Jeffrey M. Burns、Jill K. Morris、Robert A. Rissman、Russell H. Swerdlow和John R. Yates III，2026年2月27日，《自然·衰老》。DOI: 10.1038/s43587-026-01078-2
除Yates和Bamberger外，该研究“血浆蛋白质的结构特征对阿尔茨海默病状态进行分类”的作者还包括斯克里普斯研究所的Ahrum Son、Hyunsoo Kim和Jolene K. Diedrich；堪萨斯大学医学中心的Heather M. Wilkins、Jeffrey M. Burns、Jill K. Morris和Russell H. Swerdlow；以及加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Robert A. Rissman。
本研究得到了美国国立卫生研究院的支持（资助号RF1AG061846-01、5R01AG075862、P30AG072973和P30-AG066530）。
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