纽约——有一道保护墙可以防止有害物质进入你的大脑。不幸的是，它也阻止了救命药物到达目标。这就是血脑屏障的双刃剑效应。然而，现在可能有办法让所需的药物通过这些防御。
几十年来，绕过血脑屏障一直是研究人员试图治疗如阿尔茨海默病和ALS等脑部疾病所面临的挑战。现在，西奈山医学院的科学家们发现了一种突破性的技术，可以解锁这道屏障，使药物能够直接接触脑组织。
在发表于《自然生物技术》杂志的一项研究中，研究人员开发了一种新型的“血脑屏障穿越共轭物”（BCC），可以通过简单的静脉注射将治疗分子直接送入大脑。
“我们的平台有可能解决脑研究中最大的障碍之一，”该研究的共同通讯作者之一埃里克·J·内斯特勒博士在媒体发布会上说，“这一发展有望推进对广泛脑部疾病的治疗。”
这项突破来自于一种称为γ-分泌酶介导的胞吞作用的特殊生物过程。通过将基因工具连接到一种名为BCC10的化合物上，研究人员成功地将治疗分子输送到小鼠的大脑中。在使用ALS小鼠模型的实验中，他们显著降低了致病基因的水平，展示了这种方法的潜在有效性。
重要的是，这种治疗方法显示出最小的副作用。小鼠对注射耐受良好，在测试剂量下对主要器官几乎没有或没有损害。研究人员甚至在实验室条件下使用人类脑组织样本验证了他们的方法。
“我们的BCC平台打破了这道屏障，使包括寡核苷酸在内的生物大分子能够安全有效地到达中枢神经系统，”该研究的另一位共同通讯作者余洲东博士强调。
尽管前景光明，但研究仍处于早期阶段。研究团队计划在更大的动物模型中进行进一步的研究，以验证和开发该平台的治疗潜力。然而，这一突破为数百万患有难以治疗的神经系统疾病的人带来了希望。脑医学的下一个前沿可能已经找到了它的钥匙。
方法学
本研究的重点是开发和测试一种新的系统，用于将生物大分子（如寡核苷酸）输送穿过血脑屏障（BBB）。研究人员合成了多种血脑屏障穿越共轭物（BCC），这些化合物设计用于结合并穿越BBB的特定途径。这些共轭物被注入小鼠体内，测量其穿越BBB并到达中枢神经系统的效率。
研究人员使用荧光标记物追踪大脑中的分子，并采用定量聚合酶链反应（qPCR）等技术测量基因沉默活性。补充的体外实验使用人类脑细胞模型在控制条件下复制BBB穿越过程。
主要结果
研究发现，一种特定的共轭物BCC10在穿越BBB方面表现出显著的效率。当给小鼠注射时，BCC10输送的生物大分子水平比以前的方法高出数百倍。结果确认，共轭物通过利用γ-分泌酶（一种促进分子跨屏障运输的蛋白质）发挥作用。
此外，BCC10能够有效输送遗传物质，沉默小鼠大脑和人类脑组织样本中的目标基因。共轭物在关键器官中显示出最小的毒性，未观察到显著的炎症反应，使这种方法成为治疗中枢神经系统疾病的有希望的步骤。
研究局限性
该研究主要使用小鼠，它们的生理差异可能会影响共轭物的表现。体外实验使用人类脑组织提供了一些见解，但无法完全复制人体条件。此外，未进行长期安全性研究，因此共轭物的慢性影响尚不清楚。另一个局限性是研究集中在特定的输送机制（γ-分泌酶介导的胞吞作用），这可能不适用于所有治疗分子。
讨论与结论
这项研究表明，克服血脑屏障这一重大障碍的方法取得了突破性进展。BCC10共轭物能够穿越血脑屏障并输送遗传物质，为治疗阿尔茨海默病、ALS和脑肿瘤等疾病开辟了新途径。研究还突显了γ-分泌酶在促进分子跨屏障运输中的作用，为药物输送策略提供了新的靶点。未来的工作需要解决该方法的可扩展性，并测试其在不同人群和疾病模型中的有效性。
资金与披露
该研究主要由西奈山医学院资助。高级作者余洲东博士披露了潜在的利益冲突，包括担任多家生物技术公司的科学顾问，并是Immunanoengineering Therapeutics的联合创始人，持有该公司股权。其他参与研究的人员声明没有竞争利益。
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