纽约水牛城——近年来，氯胺酮（ketamine）这种长期以来被滥用为迷幻派对药物的药物，已经成为对抗重度抑郁症的“救命药”。患者称赞该药物在低剂量下产生快速且持久的效果。现在，布法罗大学的研究人员已经解开了氯胺酮在不同剂量下对大脑影响的谜团，以及其对精神健康的巨大影响。他们的研究发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上，描述了氯胺酮在大脑中结合的具体受体位置，从而在短短几小时内发挥抗抑郁效果。这项研究还揭示了抑郁症在大脑中的发展机制，以及其他迷幻药物在治疗其他脑部疾病方面的潜力。
从派对药物到抑郁症治疗：氯胺酮的演变
氯胺酮有着有趣的历史。它最早出现在1960年代，当时医生将其用作麻醉剂。然而，氯胺酮能增强感官体验，高剂量下可使人产生幻觉和脱离身体的感觉。这种潜在的滥用导致氯胺酮声名狼藉，越来越多的人滥用氯胺酮，其变种也开始成为流行的派对药物。
然后，在2000年代，研究人员展示了低剂量氯胺酮可以迅速缓解重度抑郁症和自杀念头的症状。传统抗抑郁药需要几个月的时间才能见效，这段时间内有自杀倾向的人可能会采取行动。氯胺酮几乎立即消除了这些自杀念头，其抗抑郁作用可以持续几天甚至一周。如今，全国范围内都有专门的氯胺酮诊所，通过静脉注射给药来治疗抑郁症。
像锁和钥匙一样，氯胺酮通过结合大脑中的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体起作用。NMDA受体遍布整个大脑，对于维持意识至关重要。这项研究源于布法罗大学本科生Sheila Gupta的一个观察，她后来成为论文的共同作者。“Sheila注意到，当应用于慢性活跃的NMDA受体时，氯胺酮的抑制作用比文献中预期的要强得多，”布法罗大学生物化学教授兼高级研究作者Gabriela K. Popescu博士在新闻发布会上说，“我们对这一差异感到好奇。”
令人惊讶的科学发现
研究表明，低剂量氯胺酮改变了某些NMDA受体的活动，这可能是其产生幻觉效果的原因。这也是为什么影响所有NMDA受体的药物会产生严重的精神病副作用，扭曲人的现实感知。
布法罗团队的观察结果与众不同，因为过去关于氯胺酮对大脑影响的研究表明，将氯胺酮添加到NMDA受体中对其抗抑郁效果几乎没有影响。“这一观察结果使许多专家将注意力转向位于突触外的受体，这些受体可能介导氯胺酮的抗抑郁效果，”Popescu解释道。这一发现促使团队寻找除直接电流阻断之外的其他机制，许多科学家认为这是氯胺酮对大脑产生影响的方式。
“因为我们长时间跟踪单个受体分子的活动，所以可以绘制每个受体的全部行为特征，并确定受体结合药物或携带突变时哪个过程发生了改变，”Popescu补充道。在低剂量下，研究者发现氯胺酮并不作用于主要电流，而是作用于已经激活的背景电流。它不影响突触受体，这些受体只在短暂的电脉冲中激活。
“这导致兴奋性传导立即增加，进而缓解抑郁症状，”Popescu说，“此外，兴奋性的增加启动了新突触或更强突触的形成，即使氯胺酮从体内清除后，这些突触也能维持较高的兴奋水平，从而解释了患者观察到的长期缓解。”
当你给予少量氯胺酮时，它会占据NMDA受体上的两个位置。这种结合减缓了突触外受体的活动，以缓解抑郁症状。受体上的结合区域只能容纳一定量的氯胺酮，因此高剂量的氯胺酮会导致溢出，进入孔隙，阻断突触电流，产生麻醉效果。
理解氯胺酮的双重作用
为了帮助研究人员预测氯胺酮的结合位置，创建了一个NMDA受体的三维模型。“模拟显示，在高浓度下（即作为麻醉剂使用时），氯胺酮确实嵌入受体的中心离子传导孔隙中，阻止离子电流通过受体，”Popescu说。
同时，氯胺酮在低剂量下表现不同。它结合在孔隙侧面的两个对称位置。这种结合不会阻断电流，而是减慢受体的速度，从而使电流略微受到抑制。
据Popescu介绍，找到氯胺酮在NMDA受体上确切的结合位点有助于发现类似作用机制的药物。下一步是识别这些药物，看看它们是否能在不引起潜在依赖的情况下达到与氯胺酮相同的效果。
论文摘要
方法
研究人员使用了多种实验室技术来研究氯胺酮对NMDA受体的影响。他们进行了全细胞记录，测量通过这些受体的电信流；使用分子建模预测氯胺酮可能的结合位点；进行单通道记录，检查单个受体的行为。他们测试了不同浓度的氯胺酮及其对映异构体，范围从0.002到10微摩尔，并研究了受体中各种突变对氯胺酮减少受体活性能力的影响。
结果
研究揭示了氯胺酮对NMDA受体的两种不同影响。在较高浓度（微摩尔范围）下，它阻断受体的中心孔隙。在较低浓度（纳摩尔范围）下，它结合在受体侧面的一个先前未知的位置，通过不同的机制使受体变得不那么活跃。R(+)形式的氯胺酮与这个侧位点的相互作用比S(-)形式更强，特定氨基酸在这个区域的突变影响了氯胺酮在低浓度下减少受体活性的能力。
局限性
该研究是在分离的细胞和纯化的蛋白质中进行的，可能无法完全代表氯胺酮在复杂的人类大脑环境中的作用。研究人员还指出，氯胺酮的作用可能会因pH值、膜组成和电压等因素而有所不同，这些因素可能会影响其在不同患者或大脑区域的临床效果。
讨论和结论
这项研究提供了分子层面的解释，说明为什么氯胺酮的抗抑郁效果发生在较低剂量，而其麻醉效果则在较高剂量下发生，以及为什么类似的药物不能作为抗抑郁药。新结合位点的发现可能导致开发更针对抑郁症和其他神经疾病的治疗方法。这些发现还有助于解释为什么氯胺酮的效果可能因个体的大脑pH值和细胞膜组成等因素而有所不同。
资金和披露
该研究由多个美国国立卫生研究院拨款（R35NS132248、R01MH118298和R01NS108750）资助。作者声明没有竞争利益。
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