研究人员发现了一种罕见炎症疾病——甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)背后意想不到的免疫机制，表明驱动该疾病的可能是一种此前未被怀疑的免疫细胞。Credit: Shutterstock
一项新研究推翻了关于罕见炎症疾病MKD病因的长期假设，发现了一个此前被忽视的免疫缺陷。
为什么常规感染会在某些人身上引发危险的炎症？研究罕见遗传性自身炎症疾病甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)的研究人员可能终于找到了答案。
悉尼加文医学研究所(Garvan Institute of Medical Research)的科学家发现，在MKD患者中，自然杀伤(NK)细胞——人体抵御病毒感染的第一道防线的关键部分——功能异常。这项发表在《免疫学》(Immunity)杂志上的研究揭示了此前未被认识的疾病驱动因素，并挑战了数十年来关于患者经历的严重炎症发作原因的科学思维。
MKD是一种终身遗传性疾病，影响全球数百名儿童和成人，尽管研究人员认为许多病例仍未被诊断。患者会经历反复发作的高烧、皮疹、关节疼痛和腹部炎症，严重发作时可能危及生命。尽管经过多年研究，现有治疗方法仍无法充分控制许多患者的症状。
新发现表明，被称为JAK抑制剂的药物可能为对现有疗法无反应的患者提供有希望的治疗选择。
"这项研究为这种炎症疾病揭示了新的治疗靶点，并为未来临床研究探索在MKD患者中使用JAK抑制剂或其他药物中和干扰素γ奠定了基础，"加文研究所实验室负责人、该研究高级作者迈克·罗杰斯(Mike Rogers)教授表示。"这可能导致一种前所未有的靶向治疗。"
自然杀伤(NK)免疫细胞的显微特写。在健康的免疫系统中，有毒颗粒（此处以洋红色显示）会被释放以摧毁受感染的细胞。而在MKD患者中，这些颗粒被困在细胞内部。Credit: James Cremasco, Garvan Institute
关于巨噬细胞的长期理论被推翻
30多年来，研究人员认为被称为巨噬细胞的免疫细胞是MKD中炎症的主要来源。当前的治疗方法旨在阻断巨噬细胞产生的炎症信号，但在约一半的患者中无效。
为了解原因，加文研究团队分析了患者的血液样本，并使用MKD的临床前模型研究免疫系统功能障碍。他们的研究显示，通常作为抵御病毒感染早期防线的NK细胞无法正常成熟，不能有效清除受感染的细胞。
这种缺陷引发连锁反应，导致炎症。
该研究的主要作者迈克·罗杰斯教授和玛西娅·穆尼奥斯博士。Credit: Garvan Institute
"我们发现这些免疫细胞本质上是'误发射'，"罗杰斯教授解释道。"NK细胞装载着有毒'弹药'，存储在颗粒中，这些颗粒被释放以杀死受感染的细胞。然而，在MKD中，这些有毒颗粒无法从NK细胞中释放，而是被困在内部。当NK细胞无法杀死目标时，它会通过'呼救'来补偿，大量释放干扰素γ——一种强大的炎症信号。这会激活其他免疫细胞，并导致患者出现危险的发烧和广泛炎症。"
"误发射"的NK细胞如何触发危险的免疫反应
罗杰斯实验室的组长、首席研究员玛西娅·穆尼奥斯(Marcia Munoz)博士表示，这些发现代表了科学家理解MKD的重大转变。
"这真正颠覆了30年来关于疾病潜在机制的教条。在MKD中，主要问题出在NK细胞上，而非此前认为的巨噬细胞，"她说。
Captured over a 15-minute interaction, this rendered footage shows human natural killer cells engaging with targets. While a healthy immune cell effectively delivers its toxic yellow granules, the granules within the MKD patient's cell fail to move, leaving the immune cell unable to strike the target. Credit: Rogers Lab, Garvan Institute / Immunity
与莫纳什大学(Monash University)的Mariapia Degli-Esposti教授和研究人员合作，该团队使用临床前模型确认了NK细胞功能障碍与疾病症状之间的联系。他们的结果显示，无法清除病毒感染直接导致了MKD中观察到的严重炎症性器官损伤。
基于这些发现，研究人员与墨尔本皇家儿童医院(Royal Children's Hospital in Melbourne)的临床医生合作，使用JAK抑制剂巴瑞替尼(baricitinib)治疗一名患有严重MKD的婴儿，该药物可阻断干扰素信号传导。该药物已获准用于其他免疫相关疾病，包括类风湿性关节炎和湿疹。
JAK抑制剂在严重MKD病例中显示前景
在婴儿的标准治疗中添加巴瑞替尼后，医生观察到疾病严重程度降低，包括炎症发作减少和严重胃肠道炎症愈合。这些结果突显了这种治疗方法的潜力。
这些3D渲染的视频帧追踪了MKD患者的免疫细胞（青色）与目标（品红色）在十分钟内的互动。它们的黄色有毒颗粒无法向目标移动，证实这种"误发射"机制是该疾病的持续特征。Credit: Rogers Lab, Garvan Institute / Immunity
研究人员还引入了"预尼尔病"(prenylopathies)一词，用于描述影响与MKD相同代谢通路的一组遗传性疾病。早期证据表明，这些疾病可能共享相同的根本问题：触发过度炎症的功能失调NK细胞。
"确认这一联系可能有助于结束许多患者在获得有效治疗前经历的长达数年甚至数十年的诊断历程，"罗杰斯教授表示。
Reference: "NK cell dysfunction and interferon-γ production underlie autoinflammation in mevalonate kinase deficiency" by Marcia A. Munoz, Iona S. Schuster, James Cremasco, Etienne N. Masle-Farquhar, Oliver P. Skinner, Zoe J. Vandeleur, Maté Biro, Daryan Kempe, William D. Renton, Sam Mehr, Charlotte Abell-King, Szun Szun Tay, Ryan C. Chai, Samar Ojaimi, John J. Zaunders, Geetha Rao, Ariel Castro-Martinez, Lisette van de Corput, Andrew N. McCorkindale, Leonard D. Goldstein, Xiaohong Li, Flore Wouters, Daniel L. Kastner, Ignatius Chua, Nicole L. Fewings, Fiona C. McKay, Catharina M. Mulders-Manders, Robert A. Brink, Stuart G. Tangye, Ivona Aksentijevich, Cindy S. Ma, Jeroen van der Hilst, Joost Frenkel, Mariapia A. Degli-Esposti and Michael J. Rogers, 30 April 2026, Immunity.
DOI: 10.1016/j.immuni.2026.03.027
本研究得到John Brown Cook基金会、CORIO基金会、Janice Gibson和Ernest Heine家庭基金会、David和Dulcie Henshall基金会以及Kinghorn基金会的支持。
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