大脑常被描述为密集的连接森林，多年来科学家一直在寻找精确修剪这片森林的方法。他们已经学会了如何调节神经活动的强弱，但重新构建物理连接本身要困难得多。
现在，韩国的一个研究团队声称他们已经开发出能够实现这一目标的工具。
基础科学研究所和韩国脑科学研究所的研究人员开发了一种名为SynTrogo（Synthetic Trogocytosis的缩写）的系统，该系统可以让环绕突触的星形支持细胞——星形胶质细胞，有选择性地减少特定脑回路中的突触连接。在小鼠实验中，该方法将与记忆相关的海马体通路中的兴奋性突触数量减少了约27%。然而，剩余的连接不仅没有削弱回路功能，反而变得更加强大、更具可塑性，并且更好地支持记忆。
"这是首次证明可以通过设计神经元和星形胶质细胞之间的物理相互作用来直接编辑脑回路，且不依赖于神经元活动，"基础科学研究所记忆与胶质科学中心的李尚규博士表示，"它开启了'连接组编辑'的可能性，并为研究和重塑神经回路的物理结构提供了新平台。"
突触是神经元之间传递信号的接触点。它们共同构成了连接组，即大脑的线路图。这些连接并非固定不变。在人的一生中，有些连接会被加强，有些会被削弱，有些则会在修剪过程中被移除，这一过程有助于保持回路的功能性。当修剪过程出错，无论是过于激进还是过于有限，都与精神分裂症、自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病等疾病有关。
（新SynTrogo工具剪切了小鼠记忆回路中的突触，但加强了剩余连接并改善了记忆。(CREDIT: Wikimedia / CC BY-SA 4.0)）
星形胶质细胞已经在这种自然清理过程中发挥作用。它们的分支靠近突触，使它们能够很好地帮助重塑回路。挑战在于找到一种方法，能够在特定位置引导这种结构重塑，同时不改变相关神经元的电活动。
SynTrogo正是为此而构建的。
该方法采用锁钥式设计。在实验中，目标回路中的神经元被设计为在表面显示分子标签，而附近的星形胶质细胞则被设计为携带匹配的结合伴侣。一旦这些细胞接触，星形胶质细胞就会被触发，通过类似吞噬作用的过程摄取部分神经元膜和附近物质，这是一种在其他生物系统中可见的细胞啃噬过程。
在培养细胞中，该系统在不同细胞类型（包括星形胶质细胞和神经元）之间都有效。转移过程是单向的，从配体携带细胞到受体携带细胞，且依赖于工程化蛋白质之间的强结合。研究还表明该过程具有自我限制性。随着配体-受体对被内化，可用的表面分子减少，这或许可以解释为什么该系统似乎没有引发广泛的细胞损伤。
当团队将研究推进到小鼠大脑时，这种自我约束显得尤为重要。
他们将目标锁定在海马体CA3-CA1通路，这是与学习和记忆相关的最深入研究的回路之一。配体在CA3兴奋性神经元中表达，而匹配的受体则在CA1星形胶质细胞中表达。三周后，目标区域的兴奋性突触密度显著降低。
（通过配体-受体相互作用诱导SynTrogo (SynT) 的配体(L)和受体(R)构建体的示意图。(CREDIT: Nature Communications)）
这种减少是有选择性的。抑制性突触并未以相同方式减少，缺乏工程化配体的邻近轴突也没有显示出相同的损失。
乍看之下，这一结果似乎违反直觉。在记忆回路中剪切突触，你可能会预期记忆会受损。
事实并非如此。
详细的成像和电生理学研究表明，剩余的突触不仅仅是存活下来。它们发生了变化。突触前末梢变得更大，容纳了更多的突触小泡，包括更多准备释放的锚定小泡。突触末梢中的线粒体体积增加，表明为更强传输的能量需求提供了额外支持。在突触后侧，树突棘和突触后密度区域也增大，含有棘器结构的树突棘比例也增加了。
（Synaptophysin (SYP)-TagBFP或g TagBFP与表达受体的星形胶质细胞在SynTrogo条件下的表现。(CREDIT: Nature Communications)）
电记录结果也指向同一方向。微小兴奋性突触后电流频率下降，这与总体突触减少一致。但自发性兴奋信号上升，可快速释放的突触小泡池增加。与学习和记忆广泛相关的细胞强化过程——长时程增强作用显著增强。
研究人员还发现迹象表明，重塑后的突触已进入更具学习准备的状态。在恐惧条件反射前，AMPA受体介导的反应降低。学习后，它们恢复到类似对照组的水平。这种模式表明，改变后的回路可能特别适合经验依赖性强化。
"我们发现，即使突触连接总数减少，大脑也能适应并增强其功能，"韩国脑科学研究所的李基柱博士表示，"这为我们提供了关于神经回路如何维持性能的新见解，并可能为恢复脑部疾病的认知功能提供线索。"
（SynTrogo条件下神经元-星形胶质细胞接触区域的超微结构特征。(CREDIT: Nature Communications)）
为了更仔细地检查结构变化，研究团队使用了相关光电子显微镜。这些图像显示星形胶质细胞和轴突之间存在异常紧密的界面、局部膜变形，以及星形胶质细胞过程对轴突区域的部分包围。
与携带受体的星形胶质细胞接触的配体标记轴突比对照组拥有更少的突触。结构变化在空间上受到限制，即使数周后，实验也没有显示广泛的轴突损失或神经元死亡的证据。在报告的条件下，星形胶质细胞和小胶质细胞反应性也没有明显升高。
然而，该研究并未声称能够完全实时观察活体大脑中的突触去除。作者指出，虽然培养细胞成像清楚地显示了细胞材料的完全内化，但固定的脑组织无法揭示相同的时间序列。他们还表示，突触数量的减少可能反映了多种机制。局部啃噬可能有所贡献，但由增强的星形胶质细胞-轴突接触引起的突触形成受损也可能发挥作用。
这种不确定性是该研究的主要局限之一。
另一个局限是该效应依赖于上下文。记忆改善随恐惧条件反射刺激的强度而变化，这表明突触减少的后果可能在不同情境或回路中并非普遍有益。
（SynTrogo相关膜结构附近显示吞噬溶酶体样结构的连续EM图像。(CREDIT: Nature Communications)）
在行为学上，小鼠给出了最引人注目的结果。
在情境恐惧条件反射测试中，SynTrogo修饰的海马体回路小鼠比对照组表现出更强的记忆力。在轻微条件反射下，它们在近期和远期记忆测试中都表现出更多的冻结行为。在更强的条件反射下，它们能够维持记忆，而对照组动物则表现出更多的记忆衰退。
即便如此，当条件改变时，小鼠仍然能够消除这些恐惧记忆。在消退训练期间，它们的冻结反应下降，在测试条件下，研究发现它们的运动、焦虑或工作记忆没有显著变化。
基础科学研究所记忆与胶质科学中心的C. Justin LEE主任表示，这项工作表明，"有选择性地减少一部分突触可以通过促进剩余连接的适应性重塑，反而增强回路功能。"
这一悖论可能是该研究最重要的部分。成年大脑并非总是通过保留尽可能多的突触来获得最佳表现。在某些情况下，仔细移除选定的连接似乎会将网络推向更精简、更高效的状态。
SynTrogo目前仍是一个研究工具，而非治疗方法。但它为神经科学家提供了一种新方法，可以在不直接操纵神经元放电的情况下研究脑回路在突触数量变化时如何重组。
这可能对那些被认为与异常突触数量或回路组织紊乱有关的疾病很重要，包括自闭症谱系障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病和脑损伤。该平台可能帮助研究人员测试一个长期存在的问题：当突触丢失或过度产生时，问题有多少来自连接数量本身，又有多少来自剩余回路的适应方式？
该研究还指向一个更广泛的概念——连接组编辑，其中研究人员不仅调节活动，而是刻意重塑大脑的物理线路。还需要更多工作，特别是活体大脑中的实时研究和不同回路上的实验。尽管如此，研究结果表明，战略性减少有时可以使神经网络工作得更好，而不是更差。
研究结果已在线发表在《自然通讯》期刊上。
原标题为"Scientists create a tool to 'edit' brain functions and improve memory"的原始报道发表在《The Brighter Side of News》上。
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