全面的单核图谱揭示了人类心脏如何随年龄增长而失去细胞平衡，并指出PRDM16可能是未来心脏老化研究的潜在分子靶点。
研究：人类心脏的寿命依赖性转录动态。图片来源：Vishal Bhaskar Nagtilak / Shutterstock
在最近发表在《科学进展》(Science Advances)期刊上的一项研究中，研究人员进行了全面分析，绘制了从胎儿发育到老年阶段的人类心脏单核转录组图谱。该研究分析了来自非衰竭心脏的442,239个单核，并确定了与心肌细胞中基因表达稳态、应激反应和炎症信号传导进行性丧失相关联的年龄相关转录状态。
最值得注意的是，该研究确定了一个候选转录调控因子PRDM16。PRDM16的活性和表达随年龄增长而下降，在人类心肌细胞模型中敲低PRDM16会诱导类似衰老、代谢和应激反应的表型。令人鼓舞的是，研究结果表明，在老年小鼠心脏中过表达Prdm16可改善收缩功能，并部分逆转与衰老相关的转录程序，从而表明PRDM16可能是未来研究与年龄相关心脏功能下降的潜在分子靶点。
背景
数十年的心脏研究已经确定，人类心脏依赖于一个复杂的特化细胞网络协同工作，以维持持续的血液循环。然而，最近的研究表明，心脏系统经历了渐进性的结构和功能转变，损害了其原有的循环性能。
因此，衰老现在被认为是心血管疾病的主要风险因素。不幸的是，尽管科学已经阐明了心脏衰老过程中发生的宏观层面变化，但控制这一过程的基础细胞动态和分子通路仍未得到充分研究。
关于这一主题的综述将这些知识空白归因于先前研究在分离脆弱的成年心肌细胞方面面临的困难。科学家们对发育、成年和衰老过程中左心室(LV)和右心室(RV)之间基因表达变化如何影响心血管系统的时间性能并导致进行性心脏病的机制仍了解有限。
关于本研究
本研究旨在通过全面评估多个捐赠者生命阶段的非衰竭透壁组织，来解决这些知识空白，并为未来的机制和临床前研究提供信息。
该研究特别收集了来自29位个体捐赠者的54份非衰竭透壁组织样本，涵盖六个不同的生命阶段，时间跨度从早期胎儿发育(妊娠13周)到老年(75岁)。
该研究主要利用高通量单核RNA测序(snRNA-seq)分析单个细胞核，并捕捉脆弱成年心肌细胞和其他心脏细胞中的转录状态。最终分析数据集包含442,239个单核。统计分析利用主成分分析(PCA)追踪多个人类心脏生命阶段的广泛转录相似性。
该研究进一步利用人诱导多能干细胞(hiPSC)模型来测试靶向基因操作在体外的影响。最后，该研究调查了使用心肌内腺病毒递送在23个月大的小鼠中过表达Prdm16的效果，心脏功能评估持续约两周。
该研究的关键读数包括细胞比例变化、衰老相关分泌表型(SASP)激活评分和线粒体呼吸能力。随后，研究结果被用于构建基于XGBoost(极端梯度提升)算法的机器学习模型，以计算转录组心脏年龄。
研究发现
该研究表明，心脏老化是一个时间动态、协调且多细胞参与的过程，强调在早期生命中，心脏迅速失去其增殖性细胞(ProC)群体(从早期胎儿阶段到妊娠晚期，从7.2%降至1.1%)。这表明心肌细胞样增殖潜力在出生前已大幅降低。
相比之下，老化心脏在心肌细胞(CMs)中显示出一种突出的、应激诱导的状态，称为CM4，这种状态主导了60至75岁个体的心脏。统计分析表明，CM4状态的特点是心肌细胞和老化心脏样本中CRYAB表达增加(P < 2.28 × 10^-16)，这是一种已知的细胞应激生物标志物。CM4状态还与心肌细胞老化和SASP评分升高相关(P < 2.28 × 10^-16)。
该研究最重要的发现可能是确定了PRDM16，这是一种转录因子(TF)，其调控活性被观察到随实际年龄显著下降。PRDM16的表达显示与老化评分呈负相关(R = -0.6, P < 0.0001)。
此外，在人类细胞模型中敲低PRDM16触发了与衰老相关的细胞功能障碍，导致细胞周期抑制剂p21显著增加(P < 0.01)和炎症标志物白细胞介素-8过度产生(P < 0.001)。
相反，当研究人员在老年小鼠心脏中过表达Prdm16时，它显著改善了心脏收缩功能，通过增加射血分数和缩短分数，相对于老年对照组，同时减轻了心肌细胞肥大。
结论
本研究建立了一个新的、详细的、基于单核的资源，详细描述了人类心脏在一生中的变化。PRDM16的发现表明，与年龄相关的心脏功能下降的某些分子特征可能在实验模型中是可修改的，而不是证明人类心脏老化可以被逆转。
该研究利用其发现生成了转录组衰老时钟。这些时钟被证明是准确的，与胎儿样本中的胎龄显示出近乎完美的相关性(皮尔逊相关系数=0.997)。当应用于患病心脏时，这些时钟揭示了与心肌病患者加速或失调的转录老化一致的偏差，支持了未来向年龄感知精准心血管研究的工作。
然而，作者指出了一些局限性。性别特异性效应未进行系统分析，该研究集中在非衰竭心脏上，未来需要空间和纵向数据集来研究心脏老化的区域特异性和时间依赖性方面。
参考文献：
Jia, H., et al. (2026). 人类心脏的寿命依赖性转录动态. 科学进展, 12(25). DOI: 10.1126/sciadv.aeg2614.
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