一张图片说明显示：一个小分子（橙色）作为“分子胶水”，将白血病相关蛋白ENL（粉色）与细胞的蛋白质降解系统（绿色和蓝色）拉近，导致ENL被清除。图片来源：斯克里普斯研究所。
斯克里普斯研究所的科学家与同事展示了一种系统性地发现能够消除某些致病蛋白的药物，而非依赖偶然发现的方法。
2026年2月27日
加利福尼亚州拉霍亚讯——尽管许多药物的设计目的是阻断致病蛋白的活性，但有一类称为降解剂的化合物可以更进一步，将问题蛋白从细胞中彻底清除。“分子胶水”降解剂通过先与目标蛋白结合，再迫使它与细胞的天然清除系统相互作用来实现这一目的。然而，尽管分子胶水在治疗由难靶向蛋白驱动的疾病方面前景广阔，但大多数分子胶水都是偶然发现的，科学家缺乏清晰的路线图来寻找新分子。
现在，斯克里普斯研究所的一项新合作研究报道了一种改变这一现状的方法。这项研究于2026年2月16日发表在《自然化学生物学》上，由斯克里普斯研究所化学系副教授迈克尔·埃尔布以及前奥地利科学院CeMM分子医学研究中心首席研究员、现任奥地利科学院AITHYRA生物医学人工智能研究所科学总监格奥尔格·温特共同领导。
他们的研究结果描述了一种刻意而非偶然发现分子胶水的策略。该方法首先选取已知能“粘附”特定蛋白质但不会标记其清除的小分子。通过进行细微的化学修饰并测试结果，研究人员探究了这些相同分子是否能够转化为导致细胞消除目标蛋白的分子胶水。
“刻意且前瞻性地发现分子胶水一直是一个长期挑战，几乎没有解决方案，”埃尔布说。“我们在这里展示的是，可以将一个已经与特定蛋白质结合的分子转化为一种消除该蛋白质的分子胶水。”
在早期工作中，埃尔布等人曾鉴定出一些“起始”小分子，它们能与在癌症和基因调控中起关键作用的蛋白质结合，但不会触发它们在细胞中被清除。问题在于，细微的化学修饰是否能让这些相同分子产生全新的行为，最终消除目标蛋白而不仅仅是粘附上去。
为了弄清这一点，本研究团队为每个起始分子生成了大约3000个略微改变的版本。每个版本在结构上都有一个小的化学添加物不同，但都基于相同的核心骨架。研究人员在细胞中测试了这些变体，以确定是否有任何变体导致目标蛋白被拉入细胞的蛋白质降解系统。
“开始我们的项目时，最大的未知数是规模，因为我们不知道需要测试几百个分子还是几千个才能找到分子胶水，”埃尔布回忆道。“当我们开始看到一些分子开始触发蛋白清除的迹象时，我们才明白这个策略实际上是可行的。”
通过这种方法，团队最终聚焦于三个触发靶向蛋白降解的化合物。其中两个化合物通过类似胶水的机制发挥作用：先与目标蛋白结合，然后招募细胞的蛋白质降解机器。其中一个化合物选择性地消除了白血病细胞中的癌症相关蛋白ENL（十一-十九白血病蛋白），而另一个则通过招募降解机器的一个此前未被利用的组分来诱导BRD4（一种控制与癌症相关的基因表达的蛋白）的降解。
重要的是，研究还表明并非所有分子胶水都以相同方式起作用。对于ENL，新发现的化合物只有在先粘附到目标蛋白后才与降解机器结合，形成一个稳定相互作用的复合表面。这种合作机制有助于解释为什么微小的结构变化能产生如此显著的效果，以及为什么在不测试数千种化学变体的情况下难以预测这些化合物。
除了基于细胞的实验，研究人员还展示了一种靶向ENL的化合物能够降低小鼠模型中问题蛋白的水平，表明它可能作为未来药物开发的起点。尽管如此，埃尔布谨慎地指出这项研究尚未解决的问题。
“这种方法从一个已经可以用小分子结合的蛋白质开始，但它并不能突然使那些不易与小分子结合的难靶向蛋白变得可以找到药物，”他解释道。“相反，它为我们提供了一种方法，将那些本身作用不大的分子转化为更具功能性的东西。”
埃尔布以他之前关于FOXA1的工作为例，FOXA1与激素驱动的乳腺癌和前列腺癌有关。埃尔布的实验室与化学生物学吉尔拉教席教授、斯克里普斯研究所化学教授本杰明·克拉瓦特的实验室合作，表明小分子可以与FOXA1结合。新方法现在提供了一条可能的途径，将这些分子转化为能够主动控制该蛋白在细胞中命运的化合物。
“在找到与历来难以用药物靶向的蛋白质结合的小分子方面已经取得了很大进展，”埃尔布指出。“在许多情况下，挑战在于如何利用这些结合剂，而这种新颖的方法为我们提供了一条前进的道路。”
除了埃尔布和温特，该研究《高通量配体多样化发现化学诱导邻近》的作者还包括斯克里普斯研究所的詹姆斯·B·绍姆、埃里卡·A·斯蒂恩、乔丹·亚诺夫斯基、埃里克·M·比洛塔、佩奇·A·巴塔、娜塔莉亚·米洛塞维奇、劳伦·M·哈吉斯、蒂莫西·R·毕晓普、特雷弗·R·卡特、布莱斯·达·卡马拉、何文姬、本杰明·F·克拉瓦特、基里·M·恩格尔和布鲁诺·梅利洛；奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的米克尔·穆尼奥斯·伊·奥多尼奥、马蒂亚斯·辛特恩多费尔和法比安·奥芬斯佩格；丹娜-法伯癌症研究所的丹妮拉·V·温格、郑河景、莫里茨·汉克勒、艾比·M·索恩希尔、悉尼·R·施韦伯、查理·哈顿、闫和文、凯瑟琳·A·多诺万、斯科特·A·阿姆斯特朗和埃里克·S·费舍尔；邓迪大学的佐伊·J·拉特、降旗宏武和阿莱西奥·丘利；以及阿尔伯特·爱因斯坦医学院的卢卡斯·达达和北村诚也。
这项工作得到了来自奥地利科学院、奥地利科学基金（项目P7909、P36746和P5918723）、巴克斯特基金会青年研究者奖、勃林格殷格翰基金、勃林格殷格翰基金会、治愈儿童癌症组织、欧洲研究委员会（根据欧盟地平线2020研究与创新计划；资助协议851478）、德国研究基金会（项目511811315）、创新药物计划2联合承担（根据资助协议875510 [EUbOPEN项目]；该联合承担获得欧盟地平线2020研究与创新计划、欧洲制药工业协会联合会及其合作伙伴瑞典皇家理工学院、安大略癌症研究所、Diamond Therapeutics和麦吉尔大学的支持）、日本学术振兴会（博士后奖学金23KJ1669）、美国国家癌症研究所（资助R01CA280720和R01CA214608）、美国国立卫生研究院（资助CA066996、CA259273、K99GM138758和R35GM155249）、NIH机构国家研究服务奖（资助T32TR004396）、NIH主任办公室（资助DP5-OD26380）、小野制药基金会突破性科学倡议奖励计划、美国国家科学基金会（资助CHE-2046286）、V癌症研究基金会以及维也纳科学与技术基金（项目LS21-015）的资助支持。
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