老药新用 - 创新药物 - 家医大健康移动端

当前的药物研发环境正给制药行业带来越来越大的压力，促使企业考虑通过重新利用已有疗效和安全性记录的旧药来创新性地补充新分子实体的研发。

新药研发面临的挑战

新药研发是一项高风险、高回报但也可能带来重大损失的业务。通常，将一种新分子实体或生物制品推向市场需要10至15年时间，成本估计在8亿至17亿美元之间。在获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中，约有20%能够收回研发成本。

为了将1种新药推向市场，成千上万的化合物在进入首轮临床试验前就被筛选并淘汰。

据估计，在进入临床测试的化合物中，新药总体获批率仅为19%。2009年，FDA药品评价与研究中心仅批准了19个新分子实体——这一数字自2005年以来相对稳定，但与1996年53个的峰值相比显著下降。

审批过程中的关键问题——也是导致药物研发失败的重要原因——是试验药物的毒性-效益比和长期安全特性。由于安全问题，西立伐他汀（拜斯亭）和罗非昔布（万络）等药物的高调撤市强化了对第4阶段上市后或安全监测研究的需求，并引发了监管机构对安全数据的更严格审查。

除了将新药推向市场所需的时间和成本挑战外，制药行业还面临着产品管线枯竭以及包括阿托伐他汀（立普妥）在内的多种"重磅"药物即将专利到期的问题。预计2010年至2015年间将有71种药物首次面临仿制药竞争。进一步预测显示，2009年至2012年间，十大制药公司销售额超过730亿美元的药物将面临仿制药竞争。

重定位旧药的益处

药物重定位对制药行业来说并不新鲜。许多有效治疗药物在临床环境中长期使用后已记录其副作用特征，这些都是潜在的重定位候选药物。事实上，提交给FDA的新药申请中约有三分之二是针对现有药物或其适应症的修改。

品牌药物的经典生命周期管理通常包括通过创新策略延长药物价值和寿命，如重新配方、发现新适应症或重新发掘旧药的内在价值——所有这些都旨在为患者提供额外益处。

重新配方

许多药物可能受益于改善药物递送系统的新颖技术，如咀嚼片、口服液体或将静脉注射转化为非注射给药形式。例如，不同的给药途径（如从口服转为透皮给药）可能降低所需剂量、允许新的适应症或减少毒性。转换为缓释技术可减少给药频率，这可能通过改变肠道吸收来提高依从性并减少副作用。

新适应症

药物的新应用或适应症可以通过复杂的计算机程序系统发现，或通过观察治疗中意外但有益的副作用偶然发现。在某些情况下，已知药物在某一生物通路或疾病中具有临床相关性的靶点在其他通路或疾病中也可能相关。也可以利用与多个靶点相互作用的药物，开发一个次要靶点更为相关的新适应症。重定位药物的部分清单见表格。

重新发掘旧药

当更新的药物未能达到其治疗潜力或随着时间推移产生更高的风险-效益比时，那些被合理结构设计和高通量筛选（使用自动化系统的药物发现实验）等新药研发技术进步所掩盖的旧药可能会被重新激活。

对行业而言，重新定位已获批药物是一种风险较低的策略，可以降低成本并加速药物上市所需时间。药理学和安全特性已确立；可进行规模更小、速度更快的临床试验；制造工艺可能只需进行最小修改。此外，对于可能接近专利到期的药物，《哈奇-韦克斯曼法案》通过授予新版本药物3年市场独占权提供额外保护。

尽管有许多疾病和状况已从重定位药物中受益，但在初级医疗环境中高血压的管理和肿瘤学支持护理代表了重定位药物有潜力解决的重大未满足患者需求的治疗领域。

高血压和慢性心力衰竭的管理

自1999年以来，美国高血压患病率基本保持不变，在成人人口中波动在28%至30%之间。另有28%的人患有高血压前期（收缩压120-139 mm Hg或舒张压80-89 mm Hg）。

尽管高血压是心血管疾病（CVD）可改变的风险因素，但只有68%的高血压成人接受抗高血压药物治疗，其中仅64%治疗成功，表明高血压的适当管理是一个持续的重要医疗需求。目前有代表多种抗高血压药物类别的多种药物可用。这些药物必须联合使用才能控制大多数患者的血压。

抗高血压药物类别包括：

• 利尿剂（噻嗪类、袢利尿剂、保钾利尿剂）

• 醛固酮受体阻滞剂

• β-阻滞剂（具有/不具有内在拟交感活性）

• 联合α-和β-阻滞剂

• 血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂

• 血管紧张素II拮抗剂

• 钙通道阻滞剂（非二氢吡啶类、二氢吡啶类）

• α1-阻滞剂

• 中枢α2-激动剂和其他中枢作用药物

• 直接血管扩张剂

目前，美国国家高血压预防、检测、评估和治疗联合委员会推荐噻嗪类利尿剂作为治疗单纯性高血压的首选初始药物。ALLHAT（抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验）等研究结果一致表明，噻嗪类利尿剂在降低心血管疾病和肾脏并发症风险方面无可匹敌。然而，尽管其疗效、耐受性和适度成本，它们仍未得到充分利用。

螺内酯（安体舒通）是一种作为醛固酮受体拮抗剂的保钾利尿剂，是近期重新引起兴趣的旧药的一个例子。随着ACE抑制剂（通过阻断血管紧张素II介导的醛固酮产生而减少尿钾排泄）的引入，当ACE抑制剂和螺内酯同时使用时，观察到严重高钾血症患者激增，螺内酯的使用因此不再受欢迎。然而，在RALES（随机安体舒通评估研究）发表后，螺内酯的使用增加了，该研究表明接受低剂量螺内酯的严重心力衰竭和左心室收缩功能障碍患者发病率和死亡率降低了30%。低剂量螺内酯还被证明对治疗难治性高血压有效。

非选择性β-阻滞剂是重新发掘旧药类别的一个例子。第一种β-阻滞剂普萘洛尔（心得安）由J.W. Black博士在20世纪60年代中期描述。普萘洛尔（同时阻断β1-和β2-肾上腺素能受体）被更特异的第二代β1-肾上腺素能受体阻滞剂（如美托洛尔和阿替洛尔）所掩盖。卡维地洛（达利全）是一种第三代β-阻滞剂，非选择性地阻断β1-和β2-肾上腺素能受体以及α1-肾上腺素能受体，这增加了外周血管舒张和肾脏钠排泄。在COMET（卡维地洛或美托洛尔欧洲试验）研究中，与美托洛尔相比，卡维地洛显著改善了生存率和血管结局，包括中风、心肌梗死和不稳定型心绞痛。

米诺地尔是通过新适应症和重新配方重新定位的旧药的一个例子。米诺地尔（敏乐定）是一种强效外周血管扩张剂，与其他抗高血压药物联合使用治疗严重或难治性高血压。早期研究中，钠潴留和多毛症被注意到是米诺地尔治疗的显著副作用。20世纪80年代末，米诺地尔的外用制剂（落健）获得FDA批准用于男性型脱发和雄激素性脱发；20世纪90年代中期，5%和2%的米诺地尔外用溶液被批准为非处方产品。一项随机、双盲临床研究评估了5%的外用泡沫基载体，与安慰剂相比，该制剂在毛发计数和脱发状况的主观评估方面显示出显著改善，且耐受性良好。因此，泡沫制剂在性能上与溶液相当，并具有增强的化妆品可接受性。

肿瘤学支持护理

癌症患者可能会经历许多与治疗和癌症相关的并发症，这些并发症可能对生活质量产生重大影响。其中最令人担忧的两种并发症是化疗引起的恶心和呕吐（CINV）和癌症相关疼痛。尽管有药理学干预可用于CINV和疼痛，但反应仍然经常不足。

大麻素类。大麻最早约5000年前由中国药用。公元前1000年左右，大麻在印度广泛用于其多种治疗和精神活性特性，通常被纳入宗教仪式。在西方医学中，大麻在19世纪末和20世纪初商业化，并在1941年《大麻税法》通过后才从美国药典中删除。

20世纪90年代初人类内源性大麻素系统及其受体CB1和CB2的发现和表征引发了对大麻衍生物医疗益处的重新兴趣。CB1受体在中枢和外周神经组织中均有表达，在大脑中特别丰富；CB1受体在许多器官中也存在，但程度较低。因此，CB1受体的合成大麻素激动剂是其靶点在多个生物通路中表达的药物示例，可在多种临床环境中使用。目前，大麻素在美国被批准用于CINV（纳比隆【Cesamet】、屈大麻酚【Marinol】）和食欲刺激（屈大麻酚），在加拿大用于多发性硬化症继发的神经病理性疼痛（大麻二酚【Sativex】）。大麻素的预期副作用特征（如头晕、欣快、嗜睡）也已得到充分表征。

大麻素在CINV中的应用。总体而言，约70%至80%的接受化疗的癌症患者将经历CINV。进一步估计，约30%至50%的癌症患者尽管使用了适当的标准化止吐治疗，仍将继续经历CINV。

在被选择性5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼【枢复宁】和帕洛诺司琼【阿洛颐】）和神经激肽-1受体拮抗剂阿瑞匹坦【Emend】等更新、更有效的药物取代后，大麻素如纳比隆用于CINV的使用正在被重新发掘。当前美国国家综合癌症网络止吐临床实践指南将大麻素纳入对标准治疗反应不足的患者中突破性或难治性CINV的推荐中。

美沙酮用于慢性疼痛。患有慢性癌症或非癌症相关疼痛的患者通常使用阿片类药物来获得缓解。合成美沙酮最早在二战期间开发为吗啡的替代阿片镇痛药，最近由于对其独特药理特性的更好理解以及与其管理相关的挑战，以及其相对较低的成本而经历了复兴。随着临床医生对疼痛管理采取更加开明的方法，过去十年中美沙酮的使用显著增加。

美沙酮曾几乎 exclusively 用于麻醉品成瘾的戒毒和维持计划，最近被证明在姑息治疗环境中的阿片类药物轮换计划中非常有效。美沙酮的强效疗效可归因于至少3种不同的作用机制：μ-阿片受体激动作用（左旋异构体）、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗作用（右旋异构体）和单胺再摄取抑制。将美沙酮从另一种阿片类药物转换时的可变药代动力学和建立等效镇痛比的困难对美沙酮的使用提出了挑战；然而，这些担忧已在指南和建议中得到程序性解决。

芬太尼用于癌症相关疼痛。芬太尼最早合成于1960年，效力超过吗啡100倍，最初开发为麻醉剂。芬太尼是一种快速起效、短效、亲脂性阿片类药物，对主要在大脑和脊髓中表达但在胃肠道中也存在的μ-受体具有选择性活性。

爆发性疼痛被定义为在受控持续性疼痛背景下发生的突然且通常剧烈的疼痛恶化，是癌症疼痛的一个挑战性方面，约65%的持续性疼痛患者会发生。爆发性疼痛通常用口服短效阿片类药物治疗，但由于吸收可变、首过代谢导致的生物利用度有限或吞咽困难、恶心和呕吐等患者症状，这些药物往往无效。

芬太尼的重新配方，如使用透皮（多瑞吉）和经粘膜（Actiq【棒状锭剂】、Fentora【泡腾片】）给药方式，改善了药物递送；芬太尼颊部可溶膜【Onsolis】是一种经粘膜递送系统，使用小的可溶性粘附聚合物膜应用于颊膜以递送芬太尼。这种新技术比锭剂更快地递送芬太尼并在更高血浆浓度下递送，患者努力更少，并在30分钟内提供显著的爆发性疼痛缓解。在临床试验中，Onsolis在口腔中耐受性良好，没有意外的不良事件。

氢吗啡酮。氢吗啡酮是一种短效强效阿片类药物的示例，需要频繁给药（4-6小时间隔）以实现全天候疼痛控制。尽管缓释阿片类药物制剂（提供持续药物递送，每日或每日两次给药）已可用多年，但24小时缓释氢吗啡酮产品（Palladone）因与酒精同用时可能导致致命反应而于2005年撤出市场。2010年3月，一种使用创新专利渗透控释口服递送系统（OROS Push-Pull）技术的新型缓释氢吗啡酮（Exalgo）上市。使用此技术，据报道药物效果更均匀，生物利用度更好，并且酒精诱导"剂量倾泻"的可能性似乎降低。

向患者咨询旧药处方

被处方旧药的患者可能会对药物选择表示担忧或提出问题——他们可能觉得该药物可能不如新药有效，或者担心它可能不够安全或可能有更多副作用。如果药物已被重新定位，重要的是向患者保证药物的新用途或新配方已获得FDA批准，实际上可能耐受性更好或具有改进的安全特性。

此外，与新获批药物相比，更多患者已接触过重新定位的药物，从而积累了相当多的临床经验。此外，重新定位的药物可能比患者疾病可用的其他产品更方便服用或在体内提供更一致的药物水平。

总之，旧药的重新定位或重新配方可能比新药研发更快地满足治疗需求，并通过引入改善药物递送且可能具有更好安全特性的新适应症和配方为患者提供益处。

Hahn博士是俄勒冈州立大学药学院的兼职教员，俄勒冈疼痛管理委员会主席。她也是美国疼痛基金会州行动领导者和Bi-Mart公司的药房经理。

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