摘要
新药研发是一个漫长而困难的过程，尤其是在肿瘤学领域，高失败率使得临床试验成本高昂且耗时。为此，药物重定位作为一种高效替代方案应运而生：现有的化合物可以在新的治疗环境中有效使用。盘状结构域受体1（DDR1）是一种参与肿瘤进展的受体酪氨酸激酶，已成为实体瘤治疗的有希望靶点。为了识别潜在的新型DDR1抑制剂，我们应用了ESSENCE-Dock，这是一种内部开发的一致性对接方法，旨在提高命中富集率。通过这种方法，我们对DrugBank数据库进行了虚拟筛选，该数据库全面收录了美国食品药品监督管理局批准和研究中的药物。为确保新颖性，我们对BindingDB中已知的DDR1抑制剂进行了指纹差异分析，优先选择结构不同的候选物。尽管几种已知的DDR1抑制剂在高评分化合物中排名靠前，但我们优先选择新型、结构不同的候选物进行测试。生物化学IC50测定验证了三种先前未报道的具有纳摩尔效力的DDR1抑制剂，而分子动力学模拟证实了它们在DDR1活性位点内的稳定结合。基于细胞的功能测定显示抑制了DDR1介导的信号传导和癌细胞迁移。这些发现证明了我们基于一致性虚拟筛选方法在药物重定位中的有效性，并强调了其简化肿瘤药物开发的潜力。
图形摘要
一种一致性对接工作流程（ESSENCE-Dock）整合了Gnina、LeadFinder和DiffDock的结果，对盘状结构域受体1（DDR1）抑制剂的DrugBank数据库进行了筛选。与BindingDB的指纹相似性分析确保了新颖性。生物化学测定揭示了三种具有不同骨架的纳摩尔命中化合物，经分子动力学和对DDR1信号传导的强效细胞抑制作用证实。
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