某些GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）可能带来超越糖尿病和减肥的益处，新证据表明它们可能对心理健康产生积极影响。
在一项针对已有抑郁症或焦虑症的成年人的大型观察性研究中，使用司美格鲁肽——以及较小程度上的利拉鲁肽——与精神健康恶化的风险降低相关。司美格鲁肽还与抑郁、焦虑和物质使用障碍恶化的风险降低相关。
该研究于3月18日在线发表在《柳叶刀·精神病学》上。
争议解决了吗？
糖尿病患者患抑郁症、焦虑症和自杀的风险增加。GLP-1 RAs广泛用于治疗糖尿病和肥胖，但关于这些药物是缓解还是加剧焦虑、抑郁和自残的数据相互矛盾。
“我们需要随机临床试验才能真正一劳永逸地解决争议。然而，我们的研究规模很大且全面（全国性且包容性高），因此我认为我们可以相当确定，使用GLP-1类药物与精神症状减少之间存在关联，”东芬兰大学库奥皮奥分校研究主任、医学博士、哲学博士Markku Lähteenvuo告诉《Medscape医学新闻》。
研究人员分析了2009年至2022年的瑞典全国健康登记数据。该队列包括95,490名成年人（平均年龄50岁；60%为女性），他们在研究期间被诊断患有抑郁症、焦虑症或两者兼有，并接受了非胰岛素类抗糖尿病药物处方。
为了减少混杂因素，所有比较均采用个体内设计——即每位参与者作为自己的对照。将个体使用特定GLP-1 RAs的时期与不使用这些药物的时期进行比较。
在平均5.2年的随访期间，22,480人（占总队列的23.5%）使用了GLP-1 RAs，其中约60%使用司美格鲁肽，47%使用利拉鲁肽。
无因果关系
主要结局——精神疾病恶化，定义为精神科住院、因精神原因病假超过14天、自残住院或自杀死亡的复合指标——在研究期间至少发生一次，涉及32,638名参与者。
与未使用GLP-1 RA相比，使用司美格鲁肽与精神健康恶化的风险降低42%相关（调整后风险比[aHR]为0.58），而利拉鲁肽与精神健康恶化的风险降低18%相关（aHR为0.82）。
司美格鲁肽还与抑郁恶化风险降低44%（aHR为0.56）、焦虑恶化风险降低38%（aHR为0.62）以及物质使用障碍恶化风险降低47%（aHR为0.53）相关。
利拉鲁肽与抑郁恶化风险降低26%相关（aHR为0.74），但对焦虑恶化没有明确的降低作用。
其他GLP-1 RAs，包括艾塞那肽和度拉糖肽，与心理健康结局无显著关联，尽管这些分析因样本量较小而统计效力不足。总体而言，GLP-1 RAs与自残风险降低44%相关（aHR为0.56）。
Lähteenvuo表示，司美格鲁肽可能比利拉鲁肽具有更大的心理健康益处，这似乎是合理的。
“司美格鲁肽在减肥和血糖控制方面似乎比利拉鲁肽（或其他研究的GLP-1类药物）效果更好。因此，这可能表明司美格鲁肽总体上更有效，我们观察到的精神症状改善效果可能与GLP-1类药物的整体疗效有关，”Lähteenvuo指出。
与二线糖尿病药物的比较也显示司美格鲁肽有优势。与恩格列净相比，使用司美格鲁肽与精神疾病恶化风险降低相关（aHR为0.73），而达格列净（aHR为1.24）和西格列汀（aHR为1.49）与风险增加相关。
鉴于该研究是观察性的，Lähteenvuo表示无法确定因果关系，并且GLP-1的使用是否直接导致这些心理健康益处仍不确定。
然而，他指出，某些GLP-1药物带来的更大益处——与其减肥效果大致一致——支持了这些结局可归因于药物本身而非其他因素的可能性。
令人安心的结果
在被征求意见时，VA圣地亚哥医疗系统员工心理学家、加州大学圣地亚哥分校精神病学教授Thomas Rutledge博士表示，研究结果“与关于GLP-1与心理健康关系的最严谨的先前研究一致。”
Rutledge提醒说，观察性研究的一个主要局限是，无论是否使用GLP-1，糖尿病或肥胖患者本身已具有较高的焦虑和抑郁基线率。因此，这些药物与心理健康结局之间的任何关联都应谨慎解读，因为此类研究无法建立因果关系。
他补充说，虽然GLP-1类药物可能改善某些患者的心理健康，但药物的效果在个体之间存在很大差异。全身炎症减轻、有意义的体重减轻、睡眠改善以及生活质量提高等因素可能有助于改善心理结局。
然而，在生物学改善不大、体重减轻有限或出现瘦组织损失的情况下，心理健康可能保持不变甚至恶化。临床上，他注意到这两种模式都可以观察到。
同样对此研究发表评论的英国牛津大学精神病学系临床讲师、普通成人精神病学名誉顾问医生、副教授Riccardo De Giorgi医学博士、哲学博士、MRCPsych告诉《Medscape医学新闻》，这些发现“令人安心”。
在该人群中，GLP-1 RAs似乎与精神健康恶化无关，实际上可能与临床上显著恶化的风险降低相关。
“尽管如此，我们仍应保持警惕。GLP-1 RA使用者中持续出现非偶发性的情绪恶化和自杀行为报告，本研究无法完全解决代谢治疗背景之外的关联，也无法解决抑郁症/焦虑症之外的其他主要精神疾病的关联，”De Giorgi提醒道。
Rutledge表示，下一步研究应该是“更可控的研究——而不是大型观察性研究——以便能够密切跟踪个体，监测依从性、生物学机制以及随时间推移的心理社会变化。如果我们希望了解谁在改善、何时改善以及为何改善，后者是必要的。”
De Giorgi也呼应了进一步研究的必要性。他指出，本研究中只有少数患者因减肥/肥胖而服用GLP-1 RAs——“而且我们知道，这部分人群在接受减肥治疗时可能特别容易受到心理健康恶化的影响。”
“我们仍然需要了解哪些人更有可能从这些药物中获益（就心理健康而言），以及哪些人可能反而经历精神科不良事件，”他说。
总体而言，他表示，这项研究“方法学上严谨，结果有效且重要，其关键意义在于证据基础现在更强，支持进行针对性的随机试验，直接测量已有精神障碍人群的心理健康结局。”
本研究由Sigrid Jusélius基金会、Jane and Aatos Erkko基金会以及芬兰社会事务与卫生部资助。Lähteenvuo曾从Lundbeck、Otsuka Pharma、Janssen、Johnson & Johnson、Orion Pharma和Recordati获得酬金。Rutledge和De Giorgi声明无相关利益冲突。
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