多年来，阿尔茨海默病研究领域的一大希望是：如果科学家能够清除大脑中阿尔茨海默病的物理变化，记忆或许就能停止减退。主要的靶点是该疾病的典型标志：脑细胞间堆积的淀粉样斑块以及脑细胞内形成的tau缠结。
一种新的实验性化合物则走了一条不那么明显的路线。在巴塞罗那大学研究人员主导的一项研究中，名为FLAV-27的候选药物调整了指导神经元行为的基因控制系统。在蠕虫和小鼠中，这种调整减少了阿尔茨海默病样损伤，并改善了与记忆相关的行为，即使在已经出现衰退迹象的动物中也有效果。
这些发现超越了通常聚焦于斑块和缠结的视角，表明阿尔茨海默病可能还涉及基因控制的变化，这些变化在神经回路完全崩溃之前就削弱了脑细胞。
一个不同的靶点
最新的阿尔茨海默病药物，包括lecanemab和donanemab，都聚焦于β-淀粉样蛋白——一种在大脑中形成斑块的蛋白质。这些抗体药物在早期使用时可以减缓部分患者的衰退，但无法恢复已经丧失的记忆。它们也只针对炎症、突触失效和脑细胞生物学广泛改变等复杂疾病中的单个环节。
FLAV-27的目标是表观基因组。这是一组化学标记，在不改变DNA本身的情况下帮助控制基因活性。一个有用的类比是：DNA是说明书，而表观基因组是书签、荧光笔和便签系统，告诉细胞该读哪些页面。
该化合物阻断了一种名为G9a的酶。研究人员认为，在阿尔茨海默病中，G9a可能帮助沉默神经元在记忆、沟通和修复中所需要的基因。
该研究的第一作者Aina Bellver在一份声明中说：“FLAV-27化合物代表了一种创新且前景广阔的阿尔茨海默病治疗方法，具有改变疾病进程的潜力。它不仅作用于疾病的症状或单一的病理生物标志物，而是直接作用于其潜在的分子机制。”
实验室中的发现
研究人员在多个系统中测试了FLAV-27，包括培养皿中的脑细胞、微小蠕虫以及早发型和晚发型阿尔茨海默病样小鼠模型。
在实验室培养的脑细胞培养物中，FLAV-27减少了淀粉样β、tau和磷酸化tau的聚集——这些都是与阿尔茨海默病病理相关的蛋白质。它还帮助恢复了神经突，即神经元用来形成连接的分支状延伸。
在秀丽隐杆线虫（一种常用于衰老研究的透明蠕虫）中，该化合物改善了运动能力，减少了淀粉样蛋白堆积，并增强了细胞能量产生的信号。在一种阿尔茨海默病样蠕虫品系中，接受治疗的动物平均寿命更长。
小鼠的发现尤其引人注目。在一种年龄相关的阿尔茨海默病样衰退模型中，给予FLAV-27的小鼠在短期记忆、长期记忆和空间记忆测试中表现更好。它们的神经元也显示出更多的棘突和分支，这是脑细胞连接增强的物理标志。
在另一种旨在模拟遗传性早发型阿尔茨海默病的小鼠模型中，即使在疾病迹象出现后才开始治疗，FLAV-27也改善了记忆。
不止是斑块
FLAV-27似乎可以作用于疾病过程的多个环节。在大脑中，它减少了炎症，增强了突触健康的标志。它还缓解了多种形式的细胞应激，包括与铁积累相关的损伤——这是阿尔茨海默病研究人员正在密切关注的一个过程。
研究团队还确定了可能用于追踪药物效果的血液信号。其中两个信号尤为突出：H3K9me2（一种参与基因沉默的化学标签）和SMOC1（一种与阿尔茨海默病大脑变化相关的蛋白质）。在动物中，这两者在FLAV-27治疗后都发生了变化。在人类阿尔茨海默病样本中，两者都呈较高水平。
作者在巴塞罗那大学的新闻稿中说：“这对未来的临床试验具有重要意义，因为它将允许通过简单的血液检测选择合适的患者，监测治疗过程，并证明该药物确实改变了其治疗靶点。”
谨慎说明
FLAV-27还不是阿尔茨海默病的治疗方法。它尚未在人类身上进行测试。
许多在小鼠中能恢复记忆的药物在人体试验中失败了。小鼠模型捕捉了阿尔茨海默病的一部分特征，但无法重现完整的疾病过程，而该疾病可能持续数十年。
该化合物仍需经过更多的安全性测试、动物毒理学研究、制剂开发以及监管审查，研究人员才能申请进行人体试验。下一阶段将由Flavii Therapeutics领导，这是一家2025年成立的巴塞罗那大学衍生公司，专门开发FLAV-27。
尽管如此，这项工作开辟了一条引人入胜的路径。阿尔茨海默病可能不会屈服于单一的斑块或缠结清理团队。FLAV-27提示了另一种可能性：松开那些阻止衰老神经元自我修复的分子锁。
对于患者而言，FLAV-27的真正考验将仅在多年的安全性研究以及最终的人体试验之后到来，这些试验将证明重置基因活性是否能在动物模型之外改变阿尔茨海默病的病程。
该研究发表在《Molecular Therapy》期刊上。
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