精神分裂症的症状之一就是难以整合关于世界的新信息。这会导致患者在做决策时出现困难，并最终脱离现实。
MIT的神经科学家现已鉴定出一种基因突变，似乎正是这种困难产生的原因。在一项小鼠研究中，研究人员发现，该突变基因损害了大脑中一个负责根据新输入更新信念的回路的功能。
这种名为grin2a的基因突变最初是在对精神分裂症患者的大规模筛查中发现的。新研究表明，针对该大脑回路的药物可能有助于改善精神分裂症患者的部分认知障碍。
“如果这个回路不能正常工作，你就无法快速整合信息。”MIT大脑与认知科学系James W.和Patricia T. Poitras教授、哈佛与MIT博德研究所成员、MIT麦戈文脑研究所副所长冯国平说，“我们相当确信，这个回路是导致认知障碍的机制之一，而认知障碍是精神分裂症病理的主要组成部分。”
冯国平和塔夫茨大学医学院精神病学与神经科学教授、转化研究主任Michael Halassa是这项新研究的资深作者，该研究发表在《自然·神经科学》上。麦戈文研究所研究科学家Tingting Zhou和前MIT博士后Yi-Yun Ho是论文的第一作者。
适应新信息
精神分裂症已知具有强大的遗传成分。对于普通人群，患病风险约为1%，但若父母或兄弟姐妹患病，则风险升至10%；若同卵双胞胎患病，风险则高达50%。
博德研究所斯坦利精神病学研究中心的研究人员通过全基因组关联研究，已鉴定出100多个与精神分裂症相关的基因变异。然而，其中许多变异位于基因组非编码区，难以弄清它们如何影响疾病发展。
近期，斯坦利中心的研究人员采用另一种策略——全外显子组测序——来揭示与精神分裂症相关的基因突变。该技术仅对基因组中蛋白质编码区域进行测序，因此能够发现位于已知基因中的突变。
利用这种方法，研究人员对约25,000名精神分裂症患者和100,000名对照者的序列进行了分析，鉴定出10个基因，其突变会显著增加患精神分裂症的风险。
在这项新的《自然·神经科学》研究中，冯国平及其学生创建了携带其中一个基因grin2a突变的小鼠模型。该基因编码的蛋白质是NMDA受体的一部分——NMDA受体受神经递质谷氨酸激活，常存在于神经元表面。
随后，Zhou研究了这些小鼠是否表现出精神分裂症患者特有的行为特征。患者表现出多种复杂症状，包括幻觉和妄想等精神病性症状（与现实失去联系）。这些症状难以在小鼠中研究，但可以研究相关的症状，例如解释新感觉输入的困难。
过去二十年，精神分裂症研究人员提出，精神病性症状可能源于根据新信息更新信念的能力受损。
“我们的大脑会形成对现实的先验信念，当感官输入进入大脑时，神经典型的大脑可以利用这些新输入来更新先验信念。这使我们能够产生接近实际的新信念。”Zhou说，“精神分裂症患者的问题在于，他们过于依赖先验信念。他们不太使用当前输入来更新之前相信的东西，因此新信念脱离了现实。”
为了研究这一点，Zhou设计了一项实验，要求小鼠在两个杠杆中选择按压以获得食物奖励。一个杠杆是低奖励——小鼠必须按压六次才能获得一滴牛奶。高奖励杠杆每次按压提供三滴牛奶。
研究开始时，所有小鼠都学会了偏好高奖励杠杆。然而，随着实验进行，获得高奖励所需的按压次数逐渐增加，而低奖励杠杆没有变化。
随着所需努力增加，健康小鼠开始在两个杠杆之间来回切换。一旦它们需要按压高奖励杠杆约18次才能获得三滴牛奶，使得每个杠杆每滴努力的付出大致相等时，它们最终永久切换到低奖励杠杆。然而，携带grin2a突变的小鼠表现出不同的行为模式。它们在两个杠杆之间切换花费了更多时间，并且切换到低奖励侧的时间要晚得多。
“我们发现，神经典型动物在这种变化的环境中会做出适应性决策。”Zhou说，“它们可以在等值点附近从高奖励侧切换到低奖励侧，而突变动物的切换发生得更晚。与野生型动物相比，它们的适应性决策要慢得多。”
受损的回路
通过功能性超声成像和电记录，研究人员发现，受grin2a突变影响最严重的大脑区域是内侧背丘脑。这部分大脑与前额叶皮层连接，形成负责调节认知功能（如执行控制和决策）的丘脑皮层回路。
研究人员发现，内侧背丘脑中的神经元活动似乎追踪着两种奖励选项的价值变化。此外，小鼠在不同状态下——探索状态或承诺于某一侧——表现出不同的神经活动模式。
研究人员还表明，他们可以利用光遗传学逆转携带grin2a突变小鼠的行为症状。他们改造了内侧背丘脑的神经元，使其能够被光激活；当这些神经元被激活时，小鼠的行为开始变得与没有grin2a突变的小鼠相似。
虽然只有极少数精神分裂症患者携带grin2a基因突变，但有可能这种回路功能障碍是不同原因导致的精神分裂症患者亚群中认知障碍的汇聚机制。
研究人员表示，针对这一回路可能为克服精神分裂症患者的部分认知障碍提供途径。为此，他们目前正在寻找该回路中可能具有药物靶向潜力的靶点。
参考文献： Zhou T, Ho YY, Hartley ND, et al. Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia. Nat Neurosci. 2026. doi: 10.1038/s41593-026-02237-9
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