……（接上文）
3.3.3. 高血糖
高血糖对T1D儿童认知功能的负面影响至少在二十年前就已得到认识。急性高血糖被证明会导致12名T1D儿童（血糖高于20 mmol/L）在韦氏儿童智力量表（WISC）上的表现低于他们在正常血糖状态下（血糖低于10 mmol/L）的相同测试成绩。此外，在Suput Omladič等人的一项近期研究中，通过功能磁共振成像（fMRI）评估，二十名T1D青少年在测试时的急性高血糖（血糖高于20 mmol/L）对其空间工作记忆产生了负面影响，这一发现意义重大，因为此类记忆缺陷可能影响学业表现、日常活动以及血糖监测和胰岛素治疗的依从性。除了急性高血糖，慢性高血糖也与白质微结构的差异有关，正如Mauras等人最近的纵向研究所示，其中较差的血糖控制与较低的分数各向异性（FA）相关，表明在数年的随访期间白质完整性和髓鞘形成较低。长时间暴露于高血糖水平可导致神经认知功能障碍，影响学业表现、记忆、言语智力和注意力等领域。有趣的是，研究还表明，诊断时精神运动速度处理能力较低（独立于DKA的存在）可预测T1D诊断后一年内血糖控制较差，突显了血糖控制与认知功能之间的双向关系。最后，长时间的高血糖导致较高的HbA1c，对儿童期出现并持续到成年期的认知功能产生负面影响。
最后，不仅是急性高血糖，慢性高血糖也可能导致T1D儿童的认知障碍，甚至在诊断后第一年内，当无法实现最佳血糖控制时就会出现。近期发表的神经影像学研究数据描述了伴随高血糖而来的脑容量和结构变化，以及这些儿童在认知测试中得分较低。
表3显示了将高血糖视为T1D儿童认知障碍重要危险因素的研究。
3.3.4. 低血糖
反复发作的轻度和重度低血糖事件已被描述为影响儿童和成人T1D患者认知功能的因素，主要原因在于神经元破坏或神经元修剪受损。尽管在国际文献中，低血糖对糖尿病患者认知障碍的关键作用仍存在争议，但重度低血糖无疑与1型或2型糖尿病老年人的脑损伤、神经元损伤和痴呆症呈正相关。
三十年前在T1D中引入强化治疗，旨在消除糖尿病长期微血管并发症，这引发了全球关注，即T1D患者长时间处于低血糖状态可能对其大脑功能产生负面影响。有趣的是，在SDIS研究和DCCT研究中，接受强化胰岛素治疗且低血糖发生率较高的一大群成年T1D患者在10年和18年随访后，与接受常规治疗的患者相比，在智力和记忆测试中未发现差异。类似地，在DCCT研究中青少年亚组的结果中，经过18年随访，未发现低血糖与认知衰退之间的相关性。尽管如此，过去几十年的许多研究强调了低血糖对大脑功能以及学习、注意力和记忆领域的负面影响。然而，在DCCT研究时代的强化胰岛素治疗主要包括每日多次注射（MDI）方案，而非应用较新的持续皮下胰岛素输注（CSII）/胰岛素泵方案。目前，全球儿童T1D治疗中自动化闭环系统的广泛应用有望改善血糖控制，同时最小化甚至消除严重低血糖事件，从而防止严重低血糖发作对认知功能的有害影响，尽管近期数据显示仍有相当比例的T1D患者经历严重低血糖。此外，Verhulst等人最近表明，严重低血糖事件可导致脑损伤，无论是否存在糖尿病或低血糖意识。本研究招募了94名成年人：26名有低血糖意识的T1D患者；21名有低血糖意识障碍的T1D患者；15名接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者；以及32名健康对照者，其年龄、性别和BMI与T1D组（16名参与者）或2型糖尿病组（16名参与者）相匹配。根据该研究结果，一次急性低血糖发作（阈值低于3 mmol/L）可增加参与者在特定认知测试中的反应时间，且这种效应在不同检查的亚组中是一致的。此外，在低血糖状态下，参与者记忆任务的表现较低，无论是否存在糖尿病、糖尿病类型或低血糖意识水平如何。这些发现表明，临床显著的低血糖对认知功能有负面影响，且与是否存在其他临床因素无关。因此，重要的是利用现有的糖尿病技术进行血糖监测和胰岛素治疗，以实现血糖目标，从而消除高血糖时间（这对大脑发育无疑有害），同时不增加因低血糖导致认知障碍的风险，正如大型同行评审纵向研究所证明的那样。
表4列出了调查低血糖对T1D患者认知功能作用的最相关研究。
3.3.5. 血糖变异性
血糖变异性可以通过T1D患者使用的持续葡萄糖监测系统轻松评估，是评估血糖控制质量的另一个指标。血糖变异性会加剧糖尿病患者中已经存在的氧化应激，从而导致进一步的内皮功能障碍和与认知障碍相关的直接神经元损伤，正如动物模型和细胞系所证明的那样。有趣的是，8-异前列腺素F2a（一种氧化应激标志物）与血糖变异性相关，尽管在包括T1D或T2D患者的研究中结果存在争议。Wang等人最近的综述描述了血糖水平波动对糖尿病相关疾病（如神经精神疾病、肝脏和骨骼疾病）的影响。主要包括T2D患者的研究表明，血糖水平的极端波动与神经认知障碍和阿尔茨海默病的风险相关。包括T1D成人的研究很少，而儿童和青少年的研究则更少，但它们指出了血糖波动的作用，尤其是在处理速度和视觉空间任务表现方面，因为葡萄糖是大脑的主要能量燃料，神经元依赖于细胞外葡萄糖浓度，且无法适应血糖的变化。Meng等人的研究表明，T1D儿童尿液中8-异前列腺素F2a/肌酐比值与血糖变异性指标（如MBG、SDBG、MAGE和IAUC）呈显著正相关。有趣的是，随着疾病从诊断进展到诊断后5年，这种关联性更强。
上述发现提供了强有力的证据，表明不仅是高血糖或低血糖，而且广泛的血糖变异性本身也可能导致氧化平衡紊乱。因此，需要进一步研究持续葡萄糖指标（如变异系数，以及目标范围内时间（TIR）、目标范围以上时间（TAR）或目标范围以下时间（TBR））与认知功能之间的相关性。特别是在广泛使用诊断后持续葡萄糖监测系统的T1D儿童中，这种相关性将有助于探究氧化应激指标与血糖变异性之间可能的联系，或与高血糖或低血糖指标的结合。
3.4. 新治疗技术的影响
近年来，新技术如持续葡萄糖监测、传感器增强型胰岛素泵和闭环系统，如上所述，被T1D患者广泛使用，其使用改善了血糖控制，并更好地实现了血糖目标。同时，它们对T1D患者及其家庭生活质量的贡献也至关重要。近期研究还显示，使用闭环系统6个月后，对T1D青少年的认知功能有积极影响，与使用标准护理实践（每日多次注射或开环泵）的青少年相比。特别是，14-18岁的T1D青少年在使用闭环系统6个月后，其血糖控制得到改善，高血糖时间减少，血糖波动次数减少，而这些发现与fMRI结果的差异和更高的智商得分相关，表明当实现更好的血糖控制并最小化血糖波动时，认知功能得到改善。
4. 分子机制
4.1. 高血糖在细胞水平的影响
大脑主要依赖葡萄糖作为其能量来源。神经元细胞的持续功能需要机体总葡萄糖摄取的大部分，以实现不同神经认知过程的适当表现。因此，在任意类型糖尿病患者中常见的高血糖和低血糖等血糖波动，可能导致脑损伤，进而导致各种认知领域的缺陷。Yu等人最近的综述分析了导致任意类型糖尿病患者认知能力轻度下降的主要病理生理过程。慢性高血糖的作用至关重要，尤其是在血糖控制不佳的个体中，导致炎症和氧化应激增加，这也影响中枢神经系统并诱导神经炎症。高血糖是糖尿病并发症的主要危险因素。在高血糖水平条件下，晚期糖基化终末产物（AGEs）的产生增加，导致这些分子在血管内积聚，最终导致疾病的微血管并发症。由于AGEs与巨噬细胞受体（如RAGE（晚期糖基化终末产物受体））和巨噬细胞清道夫受体（MSR）结合，导致促炎细胞因子释放，这种结合有助于外周以及神经系统的炎症过程，进而可诱导神经元死亡和凋亡。在高血糖条件下，神经元细胞中其他被破坏的代谢途径是多元醇途径，其中产生大量山梨醇，导致Na-K-ATP酶减少，影响突触通讯；以及蛋白激酶C途径，该途径与糖尿病的微血管并发症有关，并在高血糖浓度下被激活。所有这些细胞水平的变化都会通过产生活性氧（ROS）加剧氧化失衡，从而增加氧化应激和慢性神经炎症。正如Bornemann等人最近的系统综述所述，慢性炎症和氧化应激似乎是阿尔茨海默病（AD）和神经衰老的主要危险因素。几种蛋白质，如补体成分和趋化因子，参与炎症过程，已被指出是疾病早期诊断（甚至在症状前阶段）的可能生物标志物。海马体，一个在记忆和学习中起重要作用的大脑结构，似乎易受氧化应激条件的影响。因此，在动物模型中的多项研究表明，在慢性炎症和氧化应激条件下，可能发生神经元凋亡和形态学变化（如海马组织更粗糙、体积更大），对其功能产生负面影响。此外，在血糖控制不佳的T1D儿童中，在18个月的随访期间，海马体生长较少，表明高血糖和大幅血糖波动对海马体结构的负面影响。显然，需要进一步研究以揭示在更年轻年龄（尤其是儿童和青少年）导致神经认知障碍的机制。显然，这些机制与衰老无关，而是与炎症（尤其是神经炎症）和氧化应激有关，这些因素影响儿童期的神经发育，并在T1D儿科人群中引起轻度认知功能障碍。
4.2. 胰岛素信号失调的影响
胰岛素信号传导在脑稳态中也起着至关重要的作用，影响神经元和突触功能。T1D中的低胰岛素血症以及T2D中的高胰岛素血症，被认为是导致大脑代谢变化和神经炎症的因素，主要通过影响大脑微结构中胰岛素受体的激活，从而影响认知功能，特别是学习和记忆技能。国际文献中的多条证据揭示了T1D中胰岛素缺乏对特定大脑结构（如海马神经元的谷氨酸能突触）的影响，导致记忆缺陷。Creo等人的研究表明，即使T1D患者短暂缺乏胰岛素几个小时，也会对认知功能产生负面影响，降低大脑三磷酸腺苷（ATP）水平。特别是，对T2D和痴呆症成人的研究表明，tau蛋白和淀粉样蛋白的变化与胰岛素抵抗有关，导致这些患者的认知衰退。
4.3. 血脑屏障（BBB）受损
糖尿病与血脑屏障破坏有关，这导致糖尿病患者中枢神经系统功能出现并发症。适当的BBB功能对于限制血液和大脑之间的分子运输以维持神经元稳态至关重要。在高血糖的情况下，BBB完整性的改变导致分子运输中断，并在许多情况下增加其通透性。炎症过程、氧化应激和AGEs的产生发生在BBB结构中，不仅影响内皮细胞，还影响周细胞和星形胶质细胞，导致血管功能障碍、认知缺陷和痴呆等并发症。
图1总结了上述危险因素和T1D儿童及青少年认知功能障碍的分子机制。
4.4. 指示人类和动物模型认知障碍的生物标志物
多项研究旨在确定生物标志物，用于1型或2型糖尿病患者认知障碍的早期诊断和管理。Karger等人证明，参加DCCT/EDIC研究的成年T1D患者表现出更高的血浆神经丝轻链（NFL）和磷酸化Tau 181（pTau-181）浓度，这与较低的精神运动和心理效率相关，通过适当的认知测试进行评估。但与记忆测试任务的表现未发现关联。NFL和pTau-181，以及其他蛋白质，如β淀粉样蛋白40、β淀粉样蛋白42和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），被认为是与脑损伤相关的生物标志物。当根据典型的淀粉样蛋白阳性谱表达时，这些蛋白质也与阿尔茨海默病（AD）有关。然而，在上述研究中，未发现淀粉样蛋白和GFAP的表达与T1D患者的认知障碍之间存在关联，也未发现其淀粉样蛋白组学模式与AD的典型MRI发现（如AD特征区域萎缩）相关。因此，作者得出结论，其373名T1D成人队列中的这些生物标志物谱与AD不同；因此，这些患者的认知障碍可能通过非淀粉样蛋白机制发生，应与AD区分开来。Fonseca等人的另一项研究，包括114名成年T1D患者，也证明血浆蛋白磷酸化Tau 181（pTau-181）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的更高表达与记忆任务表现较低相关。与DCCT/EDIC研究（未发现相关性）不一致，β淀粉样蛋白40和β淀粉样蛋白42蛋白表达增加与更好的词汇能力相关。在最近一项荟萃分析中纳入的T1D或T2D患者大样本中，肌醇（MI）浓度增加以及谷氨酸、谷氨酰胺和N-乙酰天冬氨酸/肌酸（NAA/Cr）浓度降低被提出作为检测糖尿病（尤其是T2D）患者早期认知衰退的生物标志物。同时，研究表明海马体是更容易受到这些代谢变化影响的大脑结构。在动物模型中，谷胱甘肽表达降低与不同脑区氧化应激增加有关，导致大脑易受严重低血糖发作的影响。事实上，当在这些动物模型中给予抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）治疗时，对神经元存活和脑功能产生了积极影响。Yue等人在一项系统综述中最近指出，CD3D（一种免疫检查点的T细胞表面调节分子）是早期识别T1D轻度认知障碍的可能生物标志物，其在开始出现认知功能缺陷的动物模型中似乎增加。最后，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种激活NLRP3炎症小体导致血管焦亡的蛋白质，其作用最近被确定为糖尿病认知衰退可能的治疗性生物标志物。据我们所知，目前尚无在T1D儿童中尝试识别与儿童期认知功能障碍可能相关的生物标志物（如炎症、神经炎症、补体激活和氧化应激标志物，这些已在文献中被描述与儿童T1D相关）的研究。
5. 结论
T1D儿童的认知障碍，即使是轻度的，也是该疾病研究较少的并发症之一，可能对儿童的心理健康产生负面影响，影响其遵循胰岛素治疗方案和实现推荐血糖目标的能力。当糖尿病在5岁前诊断且糖尿病酮症酸中毒发生在糖尿病发病时，认知功能缺陷变得更加突出。因此，全球所有医疗保健系统采取措施早期诊断疾病，以避免DKA的负面影响至关重要。从儿童早期开始实现良好的血糖目标对于最小化长期高血糖和低血糖以及极端血糖变异性对大脑功能的有害影响至关重要。用于监测和治疗T1D的新技术，如持续葡萄糖监测和自动化胰岛素输送系统，可以进一步有助于实现最佳血糖控制，最大限度地减少儿童期血糖波动造成的脑损伤。需要开展大型、前瞻性国际研究，使用标准化的认知测试方法，调查持续葡萄糖指标与认知测试结果之间的相关性，以识别所有可能的危险因素和生物标志物，以便早期发现T1D幼儿和青少年的认知障碍。
作者贡献
概念化：C.K.-G., N.C.N. 和 E.A.；方法学：E.A., N.C.N., A.G. 和 C.K.-G.；撰写初稿：E.A.；审阅和编辑：N.C.N., A.G., T.S., P.P. 和 C.K.-G.；可视化：E.A. 和 N.C.N.；监督：C.K.-G. 所有作者均已阅读并同意发表的手稿版本。
基金
本研究未获得外部资助。
机构审查委员会声明
不适用。
知情同意声明
不适用。
数据可用性声明
本研究未创建或分析新数据。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
附录A
（表A1：使用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表对所选研究进行偏倚风险评估）
参考文献
（省略，参见原文）
图1
T1D儿童和青少年认知功能障碍的危险因素（浅橙色标注）和分子机制（红色标注）。AGEs: 晚期糖基化终末产物。
表1-表4
（省略，内容见上文英文描述）
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