GLP-1受体激动剂正被研究用于治疗多种物质使用障碍(SUDs)。本系列三篇文章将探讨当前针对物质使用障碍、酒精使用障碍和烟草使用障碍的治疗证据。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂最初于2005年获批用于糖尿病治疗，但在过去几年中，这些药物已被迅速应用于多种健康问题的治疗。
GLP-1是由肠道肠内分泌L细胞和胰腺α细胞分泌的氨基酸肽类激素，可与GLP-1受体结合，从而调节葡萄糖稳态。¹ 类似司美格鲁肽、替泽帕肽、艾塞那肽和利拉鲁肽等GLP-1受体激动剂可模拟内源性GLP-1的作用，刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，从而帮助调节血糖并有效治疗糖尿病。这些对胰岛素和胰高血糖素的作用，以及延缓胃排空和中枢神经系统(CNS)效应(如抑制食欲)，使这些药物在减重方面效果显著。²,³ 这些药物还可用于治疗暴食症和/或"食物成瘾"。⁴,⁵
GLP-1由脑干孤束核(NTS)中的前胰高血糖素(PPG)神经元产生，GLP-1受体在额叶、海马体、下丘脑、小脑和脊髓中广泛分布。¹,³,⁶,⁷ 多项研究表明，GLP-1受体激动剂可轻易穿过血脑屏障，凸显其潜在的中枢神经系统效应。³,⁷,⁸ 已发现GLP-1受体激动剂对中枢神经系统的有益作用，包括减少神经炎症、增强信号转导和改善突触传递。⁹
新兴研究已开始探索GLP-1受体激动剂在治疗多种物质使用障碍(SUDs)中的应用，包括酒精使用障碍、烟草使用障碍、阿片类药物使用障碍(OUD)和兴奋剂使用障碍。鉴于SUDs具有慢性、反复发作的特点，亟需新的循证治疗方案。¹⁰ 尽管GLP-1受体激动剂在此领域展现出潜力，但目前尚未获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于SUDs，因此尚未在此类适应症中广泛应用。
本三篇文章系列提供了关于GLP-1受体激动剂用于SUDs治疗的临床更新，回顾了GLP-1受体激动剂用于SUDs治疗的神经生物学基础，并概述了在此背景下使用的GLP-1受体激动剂。该系列的其他文章将专门探讨GLP-1受体激动剂用于酒精使用障碍和烟草使用障碍的治疗。
GLP-1受体激动剂治疗SUD的神经生物学基础
GLP-1受体在参与奖赏和成瘾的多个脑区表达，特别是腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(NAc)。³,¹¹,¹² GLP-1直接影响VTA和NAc中的中脑边缘神经元，这些神经元在促进目标导向行为和奖赏处理中起关键作用。³ GLP-1影响VTA和纹状体多巴胺水平，调节饥饿感、饱腹感和体重。¹³,¹⁴ 此外，GLP-1受体激动剂已被证明可调节多巴胺能神经传递——奖赏处理的关键媒介，¹⁵ GLP-1受体在中脑边缘多巴胺能奖赏系统中的活性影响对食物的内在控制，改变食物饱腹信号，并调节饱腹感。¹⁵
多项临床前研究表明，GLP-1受体激动剂可用于OUD治疗，并证明在动物模型中，GLP-1受体激动剂暴露可减少阿片类药物寻求行为。
GLP-1受体激动剂还被发现可减少SUD和成瘾相关症状，包括物质使用升级、耐受性和药物寻求行为。¹² 有观点认为，GLP-1调节了滥用物质(如酒精、阿片类药物、烟草/尼古丁)的"饱足感"，最终改变或减轻对多种滥用物质的奖赏相关神经精神变化。¹³
这些效应的确切机制尚未完全阐明，但近期关于GLP-1对多巴胺能活性影响的研究表明，在动物模型中，GLP-1增加了多巴胺摄取、清除和多巴胺转运体表面表达。¹¹
尽管其在调节多巴胺能奖赏系统中的确切作用机制尚不明确，GLP-1受体激动剂正被研究用于SUDs治疗。鉴于这些药物在SUD治疗中的前景，医疗保健提供者应熟悉支持其用于SUD及相关问题患者的新兴证据。
GLP-1受体激动剂在SUDs治疗中的应用
尽管已有3种FDA批准的OUD治疗药物(美沙酮、丁丙诺啡和纳洛酮)，但许多需要治疗的患者并未获得治疗，且许多病例对治疗有抵抗性。¹⁶ 因此，OUD需要新的干预措施，而GLP-1受体激动剂在这方面展现出潜力。多项临床前研究支持将GLP-1受体激动剂用于OUD治疗¹⁷，并证明GLP-1受体激动剂暴露可减少动物模型中的阿片类药物寻求行为。¹⁸-²⁰
支持将GLP-1受体激动剂用于OUD的临床数据有限但正在增加。迄今为止，仅有一项随机对照试验研究了GLP-1受体激动剂(利拉鲁肽)用于OUD治疗。²¹ 尽管该试验数据尚未发表，但在2024年美国科学促进会会议上公布的初步结果显示，接受利拉鲁肽治疗的OUD患者报告的阿片类药物渴求感比接受安慰剂的患者降低了40%。²²
在一项回顾性队列研究中，研究人员分析了来自136个美国医疗系统的503,747名有OUD病史的成年人的电子健康记录数据，发现与未处方GLP-1受体激动剂的患者相比，处方GLP-1受体激动剂的患者阿片类药物过量发生率显著较低，即使按合并症分层后也是如此(调整后发病率比率为0.60；95% CI，0.43-0.83)。²³ 要支持GLP-1受体激动剂在OUD治疗中的广泛应用，还需要更多高质量数据，但这些早期临床数据令人鼓舞。
可卡因和甲基苯丙胺等兴奋剂的使用也在增加，并与发病率和死亡率相关。²⁴ 新兴临床前数据表明，GLP-1受体激动剂可能在治疗兴奋剂使用障碍方面有效，动物研究表明，GLP-1受体激动剂暴露后，可减少可卡因或兴奋剂寻求行为。²²,²⁵ 然而，关于GLP-1受体激动剂用于兴奋剂使用障碍治疗的临床数据有限，¹² 目前仅有一项正在进行的临床试验，其数据尚未公布。²² (Bruns等人，2024年)
尽管大麻使用日益普遍，但目前没有临床前或临床研究探讨GLP-1受体激动剂与大麻使用之间的关联。
结论
SUDs及其相关后果仍是需要新型治疗干预方案的公共卫生问题。GLP-1受体激动剂因其在糖尿病和减重等多种适应症中的应用而日益普及。这些药物通常被认为安全且耐受性良好，可能被证明是减少物质使用并改善SUD患者生活质量的有效治疗方法。新兴数据表明，GLP-1受体激动剂可能在治疗阿片类药物和兴奋剂使用障碍方面有效。
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