由芝加哥大学医学中心提供
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preQ1对细胞增殖影响的模型。图片来源：Nature Cell Biology (2025)。DOI: 10.1038/s41556-025-01750-6
微生物组——居住在我们体内的数万亿细菌、病毒和真菌——通过提供生命功能所需的各种微量营养素，在塑造人类健康方面发挥着至关重要的作用。但这些微小的微生物还能提供更加非凡的益处，它们可以深入细胞内部，精确解码制造蛋白质（生命的基石）的遗传信息。
在最近发表在《自然·细胞生物学》杂志上的一篇文章中，芝加哥大学研究人员发现，肠道细菌产生的两种小分子——真细菌素（queuine）及其化学前体前真细菌素1（pre-queuosine 1，简称preQ1）——竞争控制我们细胞的蛋白质合成机制。
这一发现表明，这两种细菌代谢物以相反的方向发挥作用，特别是真细菌素促进细胞生长，而preQ1则阻止细胞生长。该研究表明，特定微生物代谢物的生长抑制特性可能有助于开发新的癌症疗法。
"看到这两种细菌代谢物如何在我们的细胞内以相反的方式重新编程翻译等基本过程来决定细胞生长，这是非常了不起的，"芝加哥大学生物化学与分子生物学系及微生物学委员会教授、资深作者潘涛博士说。
微生物代谢物的重要功能
在每个细胞内，一组称为转运RNA（tRNA）的分子充当翻译器，读取遗传密码并一次一个氨基酸地构建蛋白质。这些tRNA通常会经历化学修饰，以微调其功能的准确性和效率。当这些修饰出现问题时，可能导致癌症和神经系统疾病等病理状况。
在哺乳动物细胞中，有近40种tRNA修饰化学类型；其中最复杂的一种是真细菌素（Q）修饰。我们的细胞无法自行合成这种修饰，因此依赖肠道细菌或饮食来提供用于安装这种特定修饰的构建块——真细菌素。经过Q修饰的tRNA（Q-tRNA）对核糖体（细胞内制造蛋白质的微小工厂）至关重要，它们能更流畅地解码遗传信息，特别是在压力下提高速度和准确性。
在细菌中，真细菌素是一个更长的八步生物合成途径的一部分，该途径始于三磷酸鸟苷。Q-tRNA生物合成中的一个中间产物是preQ1，它在细菌细胞中持续存在，并在细菌死亡时释放到肠道中。
"尽管真细菌素在Q-tRNA生产中的作用已被充分研究，但在我们的工作之前，我们并不知道preQ1在哺乳动物细胞tRNA修饰中的效果，"潘说。
preQ1的惊人效果
潘实验室的研究人员在小鼠中进行了实验，以了解preQ1对哺乳动物细胞生理学的作用，发现preQ1存在于小鼠的血浆和组织中。最重要的是，他们观察到preQ1显著减少了在培养皿中生长的细胞的增殖。有趣的是，这些效果被真细菌素处理逆转，将生长恢复到正常水平。
研究人员随后更进一步，将preQ1注射到小鼠体内，发现preQ1不仅在血液中漂浮，还到达了组织。一旦preQ1进入细胞内部，它就产生了preQ1-tRNA并减少了细胞生长。当preQ1被给予携带肿瘤的小鼠时，它减少了肿瘤生长，表明preQ1可能是癌症治疗的一个潜在新候选者。
"我们观察到preQ1最强烈的效果是在树突状细胞上，这是启动免疫反应的关键免疫细胞之一，即使少量的preQ1也完全停止了它们的增殖，"潘说。
时机就是一切
在肠道中细菌更新时，preQ1会立即可用，而真细菌素可能需要更长时间，因为它需要额外的酶促反应才能释放到血液中。这意味着哺乳动物细胞首先遇到抑制生长的preQ1，随后才是促进生长的真细菌素。这种时间安排可能会为某些细胞（如免疫细胞）做好准备，这可能有助于微调免疫反应或维持组织平衡。
研究团队还揭示了preQ1作用背后的分子机制。一旦进入细胞，preQ1会与真细菌素竞争同一种称为QTRT1/QTRT2的酶，该酶修饰tRNA。但经过preQ1修饰的tRNA不稳定，因此被细胞的质量控制酶IRE1识别为有缺陷并被破坏。
这种酶通常在内质网（帮助包装和运输蛋白质的细胞高速公路系统）中帮助管理压力下的蛋白质折叠。这种降解可能有助于翻译对细胞生长和代谢至关重要的基因。
宿主-微生物相互作用的意义
当前的研究揭示了细菌代谢物如何破坏哺乳动物蛋白质合成以减缓细胞分裂并促进细胞生长，表明细菌化学不仅影响消化和免疫，还深入到细胞生物学的核心，调节我们的基因表达方式。
"这些结果表明，来自同一途径的两种微生物代谢物可以将我们的细胞推向相反的方向，"潘说。
preQ1和真细菌素的相反作用为探索调整饮食或微生物组组成以平衡癌症中的细胞生长和预防自身免疫疾病提供了机会。
更多信息： Wen Zhang等人，《微生物组代谢物竞争tRNA修饰以影响哺乳动物细胞增殖和翻译质量控制》，《自然·细胞生物学》(2025)。DOI: 10.1038/s41556-025-01750-6
期刊信息： 《自然·细胞生物学》
由芝加哥大学医学中心提供
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